پتانسیل کاربرد نانو ذرات مغناطیسی در بافت های زنده

واضح آرشیو وب فارسی:فان پاتوق: نانوذرات مغناطيسي براي انتقال دارو درکاربردهاي عملي بسيار مورد توجه هستند. اين نانوذرات زيستسازگار که قابليت حرکت به سمت يک آهنربا را دارند، به عنوان عواملهايي انتقال دهنده دارو مورد مطالعه هستند. رديابي سلولها به کمک نانوذرات مغناطيسي قابل رؤيت با MRI، راه جديدي را براي مشاهده تجربي درمانهاي سلولي ارائه ميدهد. به هر حال نياز نيست که همه اين ذرات با دوز يکساني پر شوند. در واقع يافتن نانوذرات مناسب براي کاربردهاي خاص ميتواند پتانسيلهاي اين نانوحاملها را آشکار کند.
تا امروز اکسيد آهن به دليل پايداري شيميايي و تطبيقپذيري بيولوژيکي و نيز فرايند توليد نسبتاً ساده نانوذرات مگنتيت (Fe3O4) و ماگميت، (γ-Fe2O3) پزشکي بيشترين توجه را به خود جلب کرده است.
مخلوطهايي از اين دو نانوذره را ميتوان از طريق رسوبدهي آلکالاينها از نمکهاي يونهاي آهن (Fe2+,Fe3+)، طي يک فرايند تکمرحلهاي سنتز کرد. اين فرايند عموماً در يک محلول آبي از ماکرومولکولهاي خاص انجام ميگيرد. ماکرومولکولها؛ فرايند رشد هستههاي ذرات مغناطيسي را از طريق ايجاد پوششي که قابليت کنترل پراکندگي و به هم چسبيدن ذرات را دارد، کنترل ميکنند. تستهاي عملي نشان ميدهد که بازيابي ترکيبات اکسيد آهن از چنين مخلوطهايي به طور طبيعي و منظم امکان پذير است. ترکيبات بدن انسان از قبيل پروتئينها، فريتينها، هموسيدرينها، ترنسفريتين و هموگلوبين حاوي سه تا چهار گرم آهن هستند.
هنگامي که نانوذرات مغناطيسي درون بدن، شروع به تجزيه شدن ميکنندآهنهاي قابل حل وارد مخازن آهن موجود در بدن شده و در آنجا ميزان آهن را تنظيم ميکنند. دوزهاي پزشکي براي بدن احتمالاً از چند ميليگرم کمتر است، اين در حالي است که احتمال بالاتر بودن اين دوز از اين حد تقريبا محال مينمايد.
ذرات نانومتري Fe3O4 و γ - Fe2O3 ، در دماي اتاق رفتاري اَبَرپارامغناطيسي از خود نشان ميدهند. به عبارت ديگر، آنها تحت يک ميدان مغناطيسي تا حد زيادي مغناطيده ميشوند که اين مغناطش دائمي نيست و با حذف ميدان از بين ميرود. به کمک اين رفتار مغناطيسي نانوذرات اکسيد آهن از طريق حمل عواملهاي درماني و تحت اعمال يک ميدان مغناطيسي ميتوانند توانايي دارورساني را بدون انحراف مسير در بدن اصلاح کنند. سوئيچ on/off در اين سيستم به معناي بعيد بودن احتمال چسبيدن ذرات به يکديگر در حين فرايند ساخت بوده ويا اينکه اين ذرات پس از حذف ميدان مغناطيسي به راحتي قابل پراکندگي باشند.
استفاده از نانوذرات مغناطيسي که ميتوانند به دارورساني کمک کنند، هنوز فاصله زيادي تا مراحل عملي دارد. با اين وجود استفاده عملي از ترکيبات Fe2O3- γ /Fe3O4 فقط به استفاده از آنها به عنوان عواملهاي مورد استفاده در تصويربرداري MRI منحصر ميشود. اين عواملها با تغيير در آهنگ همجهت شدن پروتونهاي آب با ميدان مغناطيسي اعمال شده (اين ميدان از طريق پالسهايي با فرکانس راديوييRF ايجاد ميگردند به فرايند تصوير برداري کمک ميکنند. اين عواملها (ذرات اکسيد آهن) بر روي زمان تضعيف عرضي (transverse relaxation time) يا همان فرسايشT2 تأثير ميگذارند؛ اين امر منجر به ايجاد کنتراست منفي يا نقاط تاريک بر روي تصاوير باردار شده T2- در MRI ميگردد. آنها همچنين بر روي تضعيف طولي يا فرسايش T1 نيز اثر ضعيفي دارند.
اين عوامل اگر ذرات مجزاي بزرگتر از 50 نانومتر باشند، به صورت اکسيدهاي آهن ابر پارامغناطيس (SPIO) رفتار ميکنند و اگر داراي قطري کوچکتر از 50 نانومتر باشند، ذرات اکسيد آهن ابرپارامغناطيس فوق ريز هستند (USPIO) . عواملهاي SPIO بيشتر در تصويربرداري ارگانهاي وابسته به سيستمهاي رتيکولواندوتليال استفاده ميشوند؛ در حالي که عواملهاي کوچکتر (USPIO) به خاطر تمايل به جمع شدن در گرههاي لنفاوي، براي تصويربرداري سيستمهاي لنفاتيکي مناسب هستند. با اين وجود ميتوان گفت که ذرات اکسيد آهن ميتوانند توانايي تصويربرداري بر پايه MR در سيستمهاي سلولي را توسعه دهند. اين کاربرد عملي نوظهور، حوزه کاربرد ابزارهاي MRI در تصويربرداريهاي پيشرفته از رفتارهاي سلولي را توسعه ميدهد.
به عنوان مثال محققان دانشکده داروسازي دانشگاه جونز هاپکينز در بالتي مور، در حال بررسي قوانين موجود در تصويربرداري SPIO با استفاده از سلولهاي دندريتي در محيط بافتهاي بدن هستند. سلولهاي دندريتي بالغ در صورت همراه شدن با آنتيژن يک تومور خاص، ميتوانند در گرههاي لنفاوي عکس العمل حفاظتي ايجاد کنند. به اين دليل اين اميد است بتوان از آنها به عنوان واکسن سرطان استفاده شوند. تا به امروز آزمايش چنين واکسنهايي نااميدکننده بوده است.
محققان دانشگاه Nijmegen هلند در يک کار گروهي نشان دادهاند که سلولها لزوماً عامل اصلي سرطان نيستند. تصويربرداري MRI در هشت فرد مبتلاً به نوعي سرطان پوستي (melanoma) به کمک سلولهاي دندريتي نشاندار شده با SPIO، مشکلاتي در زمينه روش تزريق اوليه تحت هدايت اولترسونيکي را آشکارساخت. گروه دانشگاهي جونز هاپکينز تصميم دارند اين مشاهدات را تکرار کنند. اين فرايند از طريق MR هدايت شده انجام گرفته و با تزريق سلولهاي نشاندار شده با SPIO نيز آغاز ميگردد. آنها از SPIO براي نشاندار کردن و رديابي سلولهاي مغز استخوان سگ و تزريق به داخل بافت قلب استفاده نمودهاند.
جف بالت، استاد راديولوژي در جان هاپکينز، ميگويد: "کسب اطمينان از انتقال صحيح سلولها در همه اين درمانها ضروري است، اين کار از طريق مشاهده همزمان تزريق هدفمندشده در MRI قابل انجام است.
بيشينهسازي مغناطش
آيا نانوذرات اکسيد آهن بهترين مواد براي رديابي سلولها درMR هدايتشده هستند؟ به عقيده Taeghwan Hyeon، مدير تحقيقات ملي سرطان و مواد نانوبلوري اکسيدي در دانشگاه ملي سئول کره، پاسخ اين سوال منفي است؛ زيرا کنتراست منفي نانوذرات اکسيدي گاهي اوقات به پسزمينه که تا حد زيادي به خود زمينه نزديک است گسترش يافته، منجر به ايجاد بينظميهايي در تصوير پسزمينه يا آرتيفکتهاي شکوفهاي شکل بزرگي ميشود که ساختمانهاي آناتوميک مجاور را تحت تأثير قرار ميدهد و اين مسئله ميتواند مانعي بزرگ در استفاده از ذرات SPIO در رديابي سلولهاي بدن يا سلولهاي پيوندي باشد، زيرا در اين موارد مکان دقيق و گسترش سلولها در بدن از عوامل مهم محسوب ميشود. به همين دليل هنوز در مورد مناسب بودن استفاده از Fe3O4و Fe2O3- γ در دارورساني هدفمند مغناطيسي ترديدهايي وجود دارد.
رفتارهاي نانوذرات اکسيدي در ميدان مغناطيسي خارجي ميتواند به افزايش موارد استفاده از آنها در تصويربرداري کمک کند؛ اما آيا واقعاً ميتوان با استفاده از اين ويژگي آنها را بهوسيله نيروهاي مغناطيسي در بدن جابهجا کرد ؟ به نظر Jian-pingWang، استاد مرکز ميکرومغناطيس دانشگاه مينسوتا، پاسخ اين سوال احتمالاً منفي است، زيرا اشباع مغناطيسي و در نتيجه گشتاور مغناطيسي در واحد حجم نانوذرات SPIO بسيار پايين است. (ميزان جذب ميدان مغناطيسي پايين خواهد بود.)
بيشک افزايش اندازه ذرات به جذب بيشتر ميدان مغناطيسي خارجي کمک ميکند؛ اما افزايش بيش از اندازه ذرات SPIO ميتواند باعث افزايش احتمال انسداد عروقي شود و خروج اين ذرات از بدن را تسريع ميبخشد. ولي در مقابل، ذرات کوچکتر، سطح ويژه نسبتاً بيشتري براي جذب دارند و همين امر ميزان حاملهاي مغناطيسي لازم براي دوز مشخصي از دارو را کاهش ميدهد. علاوه بر اين، حاملهاي مغناطيسي احتمالاً راندمان بالاتري در جذب سلولي خواهند داشت، لذا اين سؤال مطرح است که چه مادهاي در اين مسير مناسبتر است ؟يک راه استفاده از نانوذرات فلزات واسطه است مثل آهن خالص، کبالت و يا ترکيبات و آلياژهاي آنها مثل FeCo است؛ اين دسته از نانوذرات فلزي در مقايسه با اکسيد آهن، تمايل بيشتري به حفظ گشتاور مغناطيسي و جذب ميدان مغناطيسي دارند، (به عنوان مثال اشباع مغناطيسي FeCo به طور چشمگيري بالاست. استفاده از جرم مشابهي از اين حاملها در مقايسه با حاملهاي ديگر ميتواند نيروي پيشران قوياي را ايجاد کرده، و باعث بالارفتن راندمان فرايند دارورساني شود. در عين حال براي داشتن اثري يکسان از يک ميدان مغناطيسي مشخص ميتوان از غلظت کمتر يا ذرات کوچکتر از اين حاملها استفاده نمود. وانگ ميگويد: "اين مواد ميتوانند استفاده از نانوذرات فوق ريز (شايد کوچکتر از پنج يا ده نانومتر) را براي رساندن مولکو لهاي بسيار کوچک يا حتي قسمتي از DNA ممکن سازند".
به هر حال اين دسته از مواد مشکلات خاص خود را دارند به عنوان مثال، سنتز پايدار و تکسايز بودن اين دسته از نانوذرات فلزي (فلزات واسطه که براي استفاده در محيطهاي آبي نيز مناسب هستند)، با توجه به فعاليتشان چندان ساده به نظر نميرسد. نانوذرات اين فلزات در دماي اتاق فرومغناطيس هستند، به اين معني که اين مواد با يک بار مغناطيده شدن به طور دائمي و حتي بدون حضور ميدان، حالت مغناطيسي خود را حفظ ميکنند و همين امر باعث افزايش احتمال جذب آنها به يکديگر ميشود، اين در حالي است که اکسيدهاي آهن در حالت قبلي ابرپارامغناطيس بودند.
برخي از محققان در حال جستجو براي يافتن پوششي مناسب براي جلوگيري از جذب و يکي شدن ذرات و همچنين حفظ پايداري شيميايي آنها هستند، در اين مسير فلزات بياثر مثل طلا، نقره، سيليکا و ليگاندهاي کلاهکي پپتيد بسيار مورد توجه هستند. محققان انستيتو علوم نانو (INA) و انستيتو مهندسي مواد Aragone (ICMA) دانشگاه زاراگوزاي اسپانيا، در حال بررسي کربن به عنوان گزينه احتمالي براي پوشش مورد نظر نانوذرات فلزات واسطه و تهيه نانوذرات Fe@C به روش تخليه قوس الکتريکي هستند؛ اين روش مشابه فرايند مورد استفاده در توليد نانولولههاي کربني و فولرينهاست. تبخير همزمان آهن و گرافيت در پلاسماي آرگون منجر به توليد ذرات آهن و اکسيد آهن پوشيده از مخلوط کربني با ابعاد متوسط 200 نانومتر ميشود (شکل 2) .
تستهاي عملي هماتولوژيکي مقدماتي بر روي نمونههاي خون انسان و خرگوشها نشان داده که ذرات پوشيده شده با کربن که براي انتقال دارو در شيميدرماني به روشهاي مغناطيسي استفاده ميشوند، سازگاري زيستي مناسبي با محيط دارند. تخلخل و سطح ويژه بالاي اين دسته از پوششهاي معدني، سرعت جذب سطحي عواملهاي درماني را افزايش ميدهد و تا حد زيادي باعث کاهش سرعت تجزيه سطحي مولکولهاي دارويي ميشود. اين در حالي است که سرعت پر شدن حاملهاي انتقال دارو از مواد دارويي بالاست ولي بايد از تخليه سريع آنها در جريان خون اجتناب شود. به لحاظ نظري ميتوان از کربن براي پوششدهي کبالت نيز استفاده کرد؛ اما محققان در مورد آزمايش اين عناصر براي کاربردهاي عملي نگران هستند، زيرا اين مواد بر خلاف آهن چندان در بدن وجود ندارند. به گفته Nina Matoussevitch که در حال فعاليت در زمينه توليد نانوذرات زيستسازگار Co، Fe وFeCo انستيتو شيمي مرکز تحقيقات کارلسروهه در آلمان؛ سمي بودن عناصري مانند کبالت، يکي از مهمترين مشکلات دانشمندان در اين زمينه است. در اين مورد نظريات مختلفي وجود دارد که تا امروز نظريه قانعکنندهاي ارائه نشده است.
Nguyen T. K. Thanh، از دانشگاه ليورپول انگلستان، نسبت به استفاده پزشکي از نانوذرات فلزات واسطه پوشش داده شده مطمئنتر به نظر ميرسد. او ميگويد: "مقادير اندک کبالت براي سلامت انسان مفيد است. به عنوان مثال، اين ترکيب در تشکيل ويتأمين B12 لازم است و از آن در درمان بيماري آنمي استفاده ميشود. به طور کلي ترکيبات کبالت در بدن دفع شده و جمع نميشوند. "به گفته او دليلي براي سمي بودن نانوذرات کبالت وجود ندارد و براي پي بردن به اين مطلب تحقيقات بيشتري نياز است.
Urs Hafeli، استاديار دانشکده علوم درمان دانشگاه بريتيش کلمبيا در کانادا، با توجه به اهميت ميزان دقيق مصرف ميگويد: "همان طور که Paracelsuse، در قرن 16 ميگويد مقدار ماده سمي بودن آن را تعيين ميکند. هر چند ممکن است دهها يا هزاران ميليون ذره مغناطيسي در دارورساني هدفمند استفاده شود، ولي وزن واقعي آنها بسيار کم خواهد بود (احتمال زياد در حد چند ده ميليگرم).
دارورساني مؤثر
علي رغم نقاط ضعف و قوت نانوذرات اکسيد آهن در کاربردهاي عملي، SPIO و USPIOها تنها نانوذرات مغناطيسي تأييدشده براي کاربردهاي پزشکي هستند. محققان در حال بررسي براي يافتن راهي مناسب براي توسعه روشي بهتر در درمان هدايتشده مغناطيسي هستند؛ اما ممکن است موانع موجود را نتوان کاملاً حل کرد، به عنوان مثال يکي از راههاي رفع مشکل ضعف پاسخ مغناطيسي نانوذرات، بيشينه کردن ميدان مغناطيسي در نقطه هدف است.
Lbarra garsia و همکارانش، از طريق نشاندن آهنرباهاي دائمي از صفحات طلا درون اندام مورد نظر کار مشابهي را انجام دادند. اين فرايند آنها را به استفاده از اين حاملهاي مغناطيسي نانومتري در رساندن عواملهاي شيميدرماني به تومورهاي درون بدن اميدوار ساخته است. مطالعات اساسي در اين زمينه به استفاده از ذرات 20 نانومتري Fe@C و يا 80 نانومتري تا دو ميکرومتر Fe2O3- γ / Fe3O4 پوشيده شده از سيليکا به عنوان عواملهاي شيميدرماني نظر دارد. نتايج اوليه تحقيقات در بافتهاي بدن موجودات زنده با نانوذرات پوشيده شده با کربن بر روي خرگوشهاي نيوزلندي، نويدبخش آينده روشني در اين زمينه است. آناليزهاي هيستو پاتولوژيکي توانايي رسيدن حاملهاي مغناطيسي به غدههاي دروني کليه چپ حيوانات مختلف را تأييد ميکند، اين کار به کمک نشاندن يک آهنربا در نزديکي نقطه مورد نظر انجام ميگيرد. ميتوان ديد که اين آهنرباها را پس از خارج شدن از بدن ذرات مغناطيسي پوشاندهاند، نکته مهم در اين زمينه اين است که در کليه راست اين حيوانات هيچ ذرهاي ديده نشده است. (شکل 3)
Garcia Ibarra ميگويد: "هميشه در آزمايشها مشکلاتي مثل وجود تمرکزي از اين نانوذرات در سلولهاي زنده کوپفر کبد، طحال و ريهها هست؛ البته بايد توجه داشت که بيشترين محل تمرکز اين نانوذرات در جگر است و حا اين مسئله به يافتن راهي مناسب براي درمان سرطان است".
مورد ديگر، بهينهسازي شکل و قدرت آهنرباي خارجي مورد استفاده است که در دانشگاه تگزاس و در مرکز سرطان اندرسون هوستون، با همکاري شرکت NanoBioMagnetics، مورد تحقيق قرار گرفته است. آنها در حال بررسي واکنشهاي مغناطيسي نانوذرات مورد استفاده در درمان سرطان پيشرفته تخمدان - مرحله سه يا چهار که سلولهاي بدخيم به صفاق راه پيدا کردهاند- و کنترل عملکرد عواملهاي شيميدرماني به کمک نانوذرات مغناطيسي داراي پوشش سيليکا تحت اعمال مستقيم يک آهنرباي خارجي (ميدان مغناطيسي)، هستند. از فوايد پيشبيني شده اين کار، کم بودن ميزان آسيبرساني اين نوع دارورساني هدفمند نسبت به داروهاي آزاد است. آزمايشهاي اوليه انجام شده بر روي موش با استفاده از آهنرباهاي استوانه ايG 56 و 22 نانومتر، رسيدن ذرات به داخل حفرههاي مورد نظر را تأييد ميکنند. مطالعات بعدي در اين زمينه نشان داده است که نانوذرات مغناطيسي ميتوانند به سمت غدههاي مورد نظر در فضاي پرتونئال (pertoneal) هدايت شوند و برخي از آنها اطراف ديوارههاي شکمي جمع ميشوند. اين اثر ناخواسته را ميتوان با تغيير شکل آهنرباي استوانهاي به هرمي با عرض سه ميليمتر و قرار دادن آن روي محل غده کاهش داد (شکل4) .
Jim Klostergaard، استاد آنکولوژي مولکولي سلولي درMD Anderson وسرپرست اين مطالعات، ميگويد: ظاهراً اهميت در طراحي و انتخاب وسيله انتقال بيماري است. در مواردي که هر دو عامل فوق موفقيتآميز نبودهاند، احتمال پيشرفت از مقياس آزمايشگاهي به کاربردهاي کلينيکي نظريه بسيار ضعيف به نظر ميرسد".
طبق گفتههاي کريستين پلانک (Christian Plank) از انستيتو آزمايشگاهي آنکولوژي، دانشگاه فني مونيخ آلمان، بهينهسازي طراحي آهنربا، تنها راه حفظ خاصيت آهنربايي نيست. وي در حال بررسي اين موضوع است که ميکروحبابهاي پرشده از گاز هم ميتوانند به افزايش پاسخدهي مغناطيسي عواملهاي دارورساني مبتني بر SPID کمک کنند. در اينجا نظر بايد گفت که ذرات ميتوانند با هم و بدون انبوهشدن يا مسدود کردن رگهاي خوني در يک نقطه خاص متمرکز شوند. عملاً آنها معتقدند که قطر متغير ميکروحبابها (از دو تا پنج ميکرون) ميتواند در استفاده از آنها تأثير مثبتي داشته باشد. امروه به منظور بهبود تصاوير اولتراسونيک از ميکروحبابها در علوم پزشکي استفاده ميشوند. رزونانس آنها با امواج اولتراسونيکي ميتواند تصوير محلي که اين حبابها در آن قرار دارند را بهبود دهد. در عين حال آزمايشهاي مختلفي براي بررسي قدرت و توانايي ميکروحبابها به عنوان عامل دارورساني در نقاط مختلف بدن مورد ارزيابي قرار گرفته است. به گفته پلانک، بررسي پاسخدهي مغناطيسي ميکروحبابها در دارورساني کاملاً جديد است. دانشمندان و محققان آلماني در حال استفاده از نانوذرات200 تا صد نانومتري حاوي مقدار زيادي Fe3O4 هستند؛ اين ذرات وارد پوستههاي ليپيدي از حبابهاي پرشده با C3F8 و يک عامل دارويي ميشوند (شکل 5) .
پلانک ميگويد: "شما نياز به نانوذراتي با توليد سفارشي داريد که با ديگر اجزاي حبابها سازگار باشند. برخي از نانوذرات مغناطيسي مورد استفاده ميکنيم با مواد شوينده پوشيده شده، ميتوانند با پوستههاي ليپيدي حبابها شوند. "
به عقيده او آزمايشها حاکي از آن است که ثبات مغناطيسي حبابها بسيار بيشتر از ثبات مغناطيسي دوز مشابه از نانوذرات مغناطيسي آزاد است.

این صفحه را در گوگل محبوب کنید

[ارسال شده از: فان پاتوق]

[مشاهده در: www.funpatogh.com]

[تعداد بازديد از اين مطلب: 766]