زندگی پنهان میتوکندری: چه رازهایی در سلولهای ما نهفته است؟
همیشه میخواستم زندگی را درک کنم. چه چیزهایی ما را حرکت میدهند؟ چه چیزی اجازه میدهد که ما بهبود یابیم و شکوفا شویم؟ و چه چیزی اشتباه میشود وقتی بیمار میشویم یا در نهایت نفس کشیدن متوقف میشود و میمیریم؟ تلاش من برای یافتن پاسخ این سوالات بزرگ مرا، به نظر میرسد بهطور ناگزیر، به میتوکندری رساند.
در کلاسهای زیستشناسی از دبیرستان تا دانشگاه، یاد گرفتم که میتوکندریهای کوچک در هر سلول وجود دارند و به عنوان “نیروگاهها” عمل میکنند و اکسیژن و غذا را با هم ترکیب کرده و انرژی برای بدن تولید میکنند. این تصور که میتوکندریها مانند باتریهای کوچک با یک شارژر داخلی هستند، به اندازه باتری تلفن من جالب بود و من را برای واقعیت حیاتی این ارگانلها هنگام مشاهده آنها زیر میکروسکوپ در سال ۲۰۱۱ آماده نکرد. آنها درخشان بودند به خاطر رنگی که به آنها افزوده بودم و پویا بودند – در حال حرکت، کشیده شدن، تغییر شکل و لمس یکدیگر. آن شب، به عنوان یک دانشجوی تحصیلات تکمیلی در یک آزمایشگاه تاریک در نیوکاسل آپون تاینی در انگلستان، به یک میتوکندریدوست تبدیل شدم: به میتوکندریها وابسته شدم.
بینش عمیقی که زیستشناس لین مارگولیس (Lynn Margulis) ارائه کرد به من کمک کرد تا کمی از آنچه را که میدیدم، درک کنم. او در سال ۱۹۶۷ فرض کرد که میتوکندریها از یک باکتری نشأت میگیرند که حدود ۱.۵ میلیارد سال پیش توسط یک سلول بزرگتر درونخورده شد. به جای اینکه این تکه را بخورد، سلول بزرگتر اجازه داد که آن در داخل زندگی کند. مارگولیس این رویداد را همزیستی درونسلولی نامید که به طور کلی به معنای “زندگی یا کار کردن با هم از داخل” است. سلول میزبان هیچ منبع انرژی که از اکسیژن استفاده کند، نداشت – که به لطف گیاهان، در جو بهوفور یافت میشد. میتوکندریها این نیاز را پر کردند. این اتحاد نامحتمل اجازه داد که سلولها با یکدیگر ارتباط برقرار کنند و همکاری کنند و آگاهی خود را فراتر از مرزهای خود گسترش دهند و آیندهای پیچیدهتر در قالب جانوران چندسلولی ایجاد کنند. میتوکندریها سلولها را اجتماعی کرده و آنها را در قراردادی مرتبط میکنند که بقای هر سلول به دیگر سلولها بستگی دارد و از این رو ما را ممکن ساختند.
به طرز شگفتانگیزی، من و همکارانم کشف کردیم که میتوکندریها خود موجوداتی اجتماعیاند. دستکم، آنها پیشنمایی از اجتماعی بودن را دارند. مانند باکتریای که از آن ناشی شدهاند، یک چرخه حیات دارند: قدیمیها از بین میروند و جدیدها از موجودات موجود به دنیا میآیند. جوامع این ارگانلها در هر سلول زندگی میکنند و معمولاً در اطراف هسته جمع میشوند. میتوکندریها با یکدیگر ارتباط برقرار کرده و هم درون سلولهای خود و هم میان سایر سلولها از یکدیگر حمایت میکنند و بهطور کلی کمک میکنند تا جامعه شکوفا شود. آنها گرمایی تولید میکنند که بدنهای ما را گرم نگه میدارد. آنها سیگنالهایی در مورد جنبههای محیطی که در آن زندگی میکنیم، مانند سطوح آلودگی هوا و محرکهای استرس دریافت میکنند و سپس این اطلاعات را ادغام کرده و سیگنالهایی همچون مولکولهایی که فرآیندهای داخل سلول و در واقع در سرتاسر بدن را تنظیم میکنند، ساطع میکنند.
وقتی میتوکندریهای ما شکوفا هستند، ما نیز شکوفا هستیم. هنگامی که آنها دچار اختلال میشوند – زمانی که بهعنوان مثال، توانایی آنها برای تغییر انرژی به فرمهای مورد نیاز برای واکنشهای بیوشیمیایی مختل شود – ممکن است به شرایطی متفاوت از قبیل دیابت، سرطان، اوتیسم و اختلالات نورودژنتیک دچار شویم. و همانطور که میتوکندریها در طول زندگی خود آسیبهای جمعآوری شده را متحمل میشوند، به پیری و در نهایت مرگ کمک میکنند. برای درک این فرآیندها – برای درک اینکه چگونه میتوانیم سلامت جسمی و روحی را حفظ کنیم – مهم است که درک کنیم انرژی چگونه در بدنها و ذهنهای ما حرکت میکند. این نیاز به نگاهی عمیقتر به میتوکندریها و زندگی اجتماعی آنها دارد.
سالها قبل از اینکه برای اولین بار به میتوکندریها نگاهی بیفکنم، به اصول ساختار و زیستشناسی آنها آشنا شده بودم. ما میتوکندریها را از مادر خود به ارث میبریم – دقیقاً از سلول تخمک. میتوکندریها DNA خاص خود را دارند که تنها شامل ۳۷ ژن است، در مقایسه با هزاران ژن در کروموزومهای در حال چرخش در هسته سلول. این حلقه DNA میتوکندریایی، یا mtDNA، در دو غشای محافظت شده است. پوسته خارجی، که به شکل پوست سوسیس است، میتوکندری را در بر میگیرد و به صورت انتخابی اجازه میدهد تا مولکولها وارد یا خارج شوند. غشای درونی از پروتئینهای متراکمی تشکیل شده و دارای بسیاری از تاخوردگیها است که به نام کریستهها شناخته میشوند و به عنوان مکانی برای واکنشهای شیمیایی عمل میکنند، به طور مشابه با صفحات معلق در یک باتری.
در دهه ۱۹۶۰، بیوشیمیدانهای بریتانیایی پیتر میچل و جنیفر مویل کشف کردند که چگونه الکترونهای ناشی از کربن موجود در غذا با اکسیژن در کریستهها ترکیب میشوند و جرقهای از انرژی آزاد میکنند که بهعنوان یک گرادیان ولتاژ الکتریکی در سراسر غشاء ثبت میشود. این ولتاژ نیروی محرکه برای تمامی فرآیندها در بدن و مغز است، از گرمایش و تولید مولکولها تا تفکر. میتوکندریها همچنین مولکولی به نام آدنوزین تری فسفات تولید میکنند که به عنوان واحد حمل انرژی عمل میکند و صدها واکنش بیوشیمیایی را در هر سلول تأمین میکند.
پس از بازگشت من از بریتانیا، من یک دوره پسادکتری را با ژنتیکدان و زیستشناس تکاملی داگلاس والاس در مرکز پزشکی میتوکندریایی و اپیژنتیک در بیمارستان کودکان فیلادلفیا شروع کردم. در سال ۱۹۸۸، والاس اولین ارتباط شناختهشده بین یک جهش در mtDNA و یک بیماری انسانی را کشف کرده بود. او به ارتباطات بنیادی زیستشناسی میتوکندریایی با بیماریهای مختلف و فرآیند پیری پرداخته و پایهگذار زمینه پزشکی میتوکندری شده بود. در فیلادلفیا، من با همکار پسادکتریام، مگان مکمانوس، شروع به کار کردم که میخواست بفهمد چگونه میتوکندریهای معیوب میتوانند باعث بیماریهای قلبی عروقی و عصبی شوند. مکمانوس از من خواست تا از میتوکندریهای قلب موشها با یک جهش خاص در mtDNA که منجر به نارسایی قلبی میشد با میکروسکوپ الکترونی عکاسی کنم.
تیم ما همچنین برای تصویربرداری سهبعدی با استفاده از توموگرافی الکترونی آزمایش میکرد. این فناوری به رادیولوژیستها اجازه میدهد که ارگانهای داخلی یک بیمار را به صورت سهبعدی مشاهده کنند. هفتهها بعد، مدیر این پروژه، دوایت ویلیامز از دانشگاه پنسیلوانیا، مرا به اتاقی آورد که میکروسکوپ توموگرافی یک میلیون دلاری در آنجا قرار داشت و به ارتفاع سقف میرسید تا به من فیلمهای بازسازیشدهای از میتوکندریها نشان دهد.
توموگرافی به ما نمای سهبعدی از کریستهها میداد. برخی میتوکندریها در قلب موشهای بیمار دارای کریستههایی دندانهدار و بسیار نامنظم بودند – نمای غیرسلامتی که در تصاویر دو بعدی مشاهده کرده بودم. اما یک چیز در سهبعدی مشخص شد که هرگز در تصاویر تخت ندیده بودیم: حتی اگر میتوکندریها به نظر غیر سالم میرسیدند، کریستههای آنها در نقاطی که میتوکندریها با یکدیگر تماس داشتند، سالم به نظر میرسیدند. آنها در حال تعامل بودند و به همدیگر در سازماندهی داخلیشان کمک میکردند. این نقاط تماس میتو-میتو نیز دارای کریستههای بیشتری نسبت به هر بخش دیگری از همان میتوکندری بودند. “مگان باید این را ببیند!” فکر کردم و با عجله به آزمایشگاه در سرتاسر دانشگاه رفتم.
به محض اینکه فیلم را برای مکمانوس از نو راهاندازی کردم، آنچه را که چند دقیقه قبل دیده بودم برای او توضیح دادم: “میتوکندریها بر هم تأثیر میگذارند!” ما چند بار ویدیو را تماشا کردیم. سپس مکمانوس با صدای بلند خوشحالی گفت: “و کریستهها همتراز میشوند! کریستهها بین میتوکندریها همتراز میشوند!” او با انگشت خود خطی را بر روی یک اتصال بین میتوکندریها ترسیم کرد.
من با هزاران تصویر میکروسکوپی الکترونی از بهترین میکروسکوپداران بررسی کردم. هرگز در مورد همترازی کریستهها در یک میتوکندری با کریستههای میتوکندری دیگر نشنیده بودم. در نیوکاسل، من مقالهای از سال ۱۹۸۳ توسط دانشمندان روسی لورا ای. بکیوا و ولادیمیر پی. اسکولاچف را دیدم که “تماسهای بین میتوکندریایی” را توصیف کردند و ثابت کردم که این تماسها بعد از ورزش افزایش یافتهاند – شاید به افزایش کارایی انرژی کمک کند. چطور این همترازی را از دست داده بودیم؟ اما به جای اینکه بهطور موازی در سطح میتوکندریها، مانند کتابهای درسی معمولی، قرار گیرند، کریستهها نوارهای موازی ایجاد کردند که در سراسر میتوکندریها موج میزدند. تقریباً به نظر میرسید که کریستهها به همسایههای خود کمک میکنند تا سازماندهی بهطور معمول، منظم و سالم را بدست آورند.
در جلسه آزمایشگاه بعدی، من پیشنهاد دادم که این الگوها شبیه به ذرات آهن هستند که در اطراف یک آهنربا همتراز شدهاند. کریستهها پر از خوشههای آهن-گوگرد هستند که ممکن است پارامغناطیسی باشند. اگر چنین باشد، شاید میدانهای الکترومغناطیسی ناشی از جریان بار الکتریکی در سراسر کریستهها وجود داشته باشد؟ آیا ممکن است آنها باعث همترازی کریستهها شود؟ تا به حال، این فرضیه بهترین توضیح برای چگونگی همترازی کریستهها در میتوکندریها به نظر میرسد. همچنین برای من در این خصوص که چگونه نیروهای فیزیکی ممکن است به تکامل زندگی چندسلولی – تا به ما – کمک کرده باشند، دریچهای باز کرد.
این کشف و افکار ناشی از آن، دیدگاه من نسبت به میتوکندریها را برای همیشه تغییر داد. صدها ساعت در زندان تاریکی که میتوکندریها را مطالعه میکردم و همکاریهای متعدد بعدی به من یک درس مهم آموخت: میتوکندریها اطلاعات را مبادله میکنند. اثر انگشت این مبادله درست در الگوهای کریستههای آنها وجود دارد. مطالعات بیشتر در دانشگاه تسوکوبا در ژاپن و جاهای دیگر، با استفاده از سلولهایی با سطوح مختلف از اختلال میتوکندریایی ناشی از جهشهای mtDNA، نشان داد که میتوکندریهای سالم میتوانند mtDNA سالم را به میتوکندریهای جهشیافته اهدا کنند. در شرایط کمبود انرژی، میتوکندریها با یکدیگر ادغام میشوند تا رشتههای بلندی برای به اشتراکگذاری mtDNA ایجاد کنند. میتوکندریهای جداشده که فاقد mtDNA یا دارای mtDNA جهشیافته هستند نیز میتوانند با میتوکندریهای سالم ادغام شوند و عملکرد طبیعی خود را بازیابی کنند.
ادغام، نه تنها بر تابآوری میتوکندریها بلکه بر سلولها نیز افزوده میشود؛ دخالت در این تعاملات به میتوکندریهای ایزولهای منجر میشود که به تدریج به خیانت به خودشان منتهی میشوند. در انسانها، کاهش سطح میتوفوزین ۲ – پروتئینی که در غشای خارجی میتوکندری قرار دارد و به ادغام کمک میکند – با نورودژنتریشن مرتبط است. و موشهایی که میتوکندریهای آنها برای ممانعت از ادغام در هستهی ناحیهي هستهای مُکافئ، ناحیهای از مغز که در تنظیم پاداش دخیل است، بهگونهای مهندسی شدهاند، مضطربتر هستند.
آیا ممکن است راههای دیگری برای ارتباط میتوکندریها وجود داشته باشد؟ آیا آنها ممکن است مانند اجداد باکتریایی خود عمل کنند، که بیوفیلمها را تشکیل میدهند و از پروتروژنهای غشائی، میدانهای الکتریکی و مولکولهای ترشحی برای همکاری و غلبه بر جهان زنده استفاده میکنند؟ آیا ارتباط میتوکندریایی ممکن است یک جهان داخلی وسیعتر از تبادل انرژی و اطلاعات را نشان دهد؟ آیا اتصالات میتوکندریایی و کریستههای همتراز میتوانند مانند سیناپسهای عصبی عمل کنند، با جمع میتوکندریایی حاصل که بهطور اساسی مانند مغز داخلسلولی عمل کند؟
در سال ۲۰۱۶، کمی بعد از آغاز آزمایشگاه خود در دانشگاه کلمبیا، دوباره به نیوکاسل بر گشتم تا از مرکز تحقیقاتی میتوکندریایی کنگرهي دوگ تارنبول بازدید کنم. من دوباره بر روی یک میکروسکوپ الکترونی نشسته بودم، این بار با یک دانشجوی فوق لیسانس انگلیسی، ایمی وینسنت. ما از عضلات ساق پای یک زن با جهش mtDNA که باعث یک بیماری میتوکندریای نادر شده بود، تصویربرداری میکردیم. به طور تصادفی، جهش او مشابه جهش موشهای مکمانوس بود.
آنچه را که وینسنت و من در آن بعدازظهر پیدا کردیم، یک راه جدید از تحقیق را گشود. در برابر چشمان ما تونلهای نانوی میتوکندریایی قرار داشت: پروتروژنهای غشائی نازک – همان نوعی که باکتریها برای به اشتراکگذاری DNA دایرهای خود استفاده میکنند! این برای اولین بار در انسانها بود که وینسنت و من مشاهده کردیم میتوکندریها ساختارهای لولهای نازک را به یکدیگر ارسال میکنند، مانند شاخکهایی که برخی سلولهای تنها برای جستجوی یک محیط دوستانهتر یا یک سلول همزاد استفاده میکنند. با تصویربرداری از دهها نمونه عضلانی دیگر، متوجه شدیم افرادی که میتوکندریهای آنها به خوبی کار نمیکنند، تونلهای نانویی بیشتری دارند. به نظر میرسید که میتوکندریهای بیمار با جهشهای mtDNA به دنبال کمک هستند.
شاید مهمترین جنبه جمع میتوکندریایی، با این حال، این است که میتوکندریها از نقاط مختلف بدن با یکدیگر صحبت میکنند و از هورمونها به عنوان زبان خود استفاده میکنند. میتوکندریها هورمونهای استروئیدی را تولید میکنند که برای حفظ و تولید مثل زندگی ما استفاده میشوند. کورتیزول، هورمونی که سطوح گلوکز خون را برای تأمین انرژی در پاسخ به استرس افزایش میدهد، در میتوکندریهای غدد فوق کلیوی که بالای کلیهها قرار دارند تولید میشود. تستوسترون، استروژن و پروژسترون عمدتاً توسط میتوکندریهای اندامهای تولید مثل سنتز میشوند. جالب اینجاست که میتوکندریهای مغز، گیرندههایی دارند که برای حس کردن استرس و هورمونهای جنسی طراحی شدهاند. بنابراین ما یک جمعیت از میتوکندریها در غدد فوق کلیوی داریم که به طور مستقیم، از طریق خون، به میتوکندریهای مغز سیگنال میدهد.
علاوه بر این، میتوکندریها همه یکسان نیستند. به همان روشی که انسانها در نقشهای اجتماعی و اقتصادی تخصص پیدا میکنند و اندامها در انجام عملکردهای مکمل تخصص مییابند (کبد دیگر اندامها را تغذیه میکند، قلب پمپاژ میکند، مغز اطلاعات را یکپارچه و دستورات را صادر میکند)، میتوکندریها نیز تخصص دارند. در سراسر اندامها و انواع سلولی، میتوکندریها ظاهر متفاوتی دارند. محتوای پروتئینی آنها متفاوت است. به شیوههای متفاوتی حرکت میکنند. و توانایی آنها برای حس کردن، ادغام و سیگنالدهی اطلاعات خاص بر اساس سلولی که در آن قرار دارند، متفاوت است. تخصص میتوکندریایی احتمالاً به بهینهسازی راندمان کمک میکند و به یک موجود زنده امکان میدهد تا در هزینه کلی انرژی پایینتر بماند.
همکاران من و من به تازگی اولین نقشه میتوکندریها در مغز انسان را ایجاد کردیم. حتی در این عضو واحد، انواع مختلفی از میتوکندریها در قسمتهای مختلف قشر و مناطق زیر قشری عمیقتر وجود دارند. مغز ۲۰ درصد از انرژی بدن را هرچند که تنها ۲ درصد از جرم بدن را تشکیل میدهد، استفاده میکند، بنابراین یک منبع کارآمد انرژی برای عملکرد آن حیاتی است. به طور خاص، همکاران من، به وضوح میشل تیبوت د شوتن از مرکز ملی تحقیقات علمی فرانسه و اوگن وی. موشاروف از کلمبیا، و من دریافتیم که مناطق مغزی که به تازگی تکامل یافتهاند و بالاترین مصرف انرژی را دارند، میتوکندریهای بیشتری دارند که برای تحول انرژی بهطور دقیقتر تخصص یافتهاند.
میتوکندریها نیز در یک سلول میتوانند بسیار متفاوت از یکدیگر به نظر برسند. به عنوان مثال، در نورونها، میتوکندریهای “دندریتی” در الیاف یا دندریتها قرار دارند که نورونها مشخصات سیگنال از سلولهای دیگر را دریافت میکنند. این میتوکندریها الیاف ثابتی هستند که بین ۱۰ تا ۳۰ میکرون کشیده میشوند – فاصلهای بسیار طولانی برای این نوع ساختار – و نسخههای متعددی از mtDNA را دارند. میتوکندریهای “آکسونال” در طول آکسونهای خطی حرکت میکنند که سیگنالها را به سایر نورونها منتقل میکنند، انگاری که در جادههای سلولی حرکت میکنند. این میتوکندریها معمولاً کوتاه و چاق هستند (تا یک میکرون طول) و بسیاری فاقد mtDNA هستند. میتوکندریهای “سیتوپلاسمی” در اطراف هسته تجمع پیدا میکنند و شبیه چیزی بین نوع دندریتی و آکسونال میشوند. این تجمع و تخصص مشابه میتوکندریها در سلولهای عضلانی و چربی نیز وجود دارد.
این یافتهها به م همراه با همکار رفتارشناسی اعصاب، کارمن ساندی از مؤسسه فناوری سوئیس، ما را در سال ۲۰۲۱ به این پیشنهاد رساند که میتوکندریها ارگانلهای اجتماعی هستند. اگر مانند من هستید و ابرویتان بههنگام شنیدن اصطلاح “اجتماعی” به ارگانل زیرسلولی بالا میرود، یک واکنش عادی را دارید. با این حال، ساندی و من استدلال میکنیم که میتوکندریها تمام ویژگیهای موجودات اجتماعی را دارند – محیط مشترکی در داخل سلول یا بدن، ارتباط، تشکیل گروهها یا نوعها، هماهنگی رفتار، وابستگی متقابل و تخصص در وظایف خود انجام میدهند.
در یک مقاله بعدی که نیاز به مرور بسیار طولانیتر از ۴۰۰ مطالعه داشت، اوریون اس. شیریهای از دانشگاه کالیفرنیا، لسآنجلس و من تأسیس کردیم که جمع میتوکندریایی به عنوان یک سیستم پردازش اطلاعات میتوکندریایی، یا MIPS عمل میکند. مانند حیواناتی که درون آنها وجود دارند و از آنها حمایت میکنند، که باید بهصورت منعطف به محیط پاسخ دهند، میتوکندریها سیگنالها را حس میکنند، این اطلاعات را در پتانسیل غشای کریستههای خود ادغام میکنند و سیگنالهایی تولید میکنند که ژنهای سلول را تنظیم میکنند و رفتار سلول را شکل میدهند.
چشمان شما نور را به الکتریسیته تبدیل کرده و آن را به تصاویری در حوزه دید شما ادغام میکنند و گوشهای شما امواج فشار هوایی را به پالسهای الکتریکی تبدیل کرده و در نهایت آن را به عنوان صداها احساس میکنید. به همین ترتیب، میتوکندریها دهها جریان اطلاعات هورمونی، متابولیکی، شیمیایی و دیگر را به پتانسیل غشایی الکتریکی خود تبدیل میکنند. این حالت “زیستانرژتیکی” سپس به تولید مولکولهای فرستنده ثانویهای منجر میشود که برای هسته قابل فهم هستند. بنابراین به همان روشی که شما پیامها را در تلفن خود میخوانید، که سیگنالها را دریافت کرده و آنها را به اطلاعات قابل تفسیری بر روی صفحه خود ارائه میدهید، هسته سلولهای شما میتواند “محیط زیست” را از طریق MIPS که اطراف آن وجود دارد، “بخواند.”
بجای داشتن نقشی مکمل مشابه آنچه در شارژرهای باتری داریم، میتوکندریها بیشتر شبیه مدار اصلی سلول هستند. ژنها در هسته بیعمل نشستهاند تا اینکه انرژی و پیام درست به آنها برسد تا برخی از آنها را روشن کرده و برخی دیگر را خاموش کند. میتوکندریها این پیامها را فراهم میآورند و به زبان اپیژنوم صحبت میکنند – لایه قابل انعطاف تنظیمی که در بالای ژنوم قرار دارد تا بیان آن را تنظیم کند.
همکارم تیموتی شات از دانشگاه کلگری با کلماتی میگوید که میتوکندریها “مدیر عامل سلول” هستند: ارگانلهای اجرایی برتر. این تمثیل به خوبی نشان میدهد که میتوکندریها نه تنها در ادغام اطلاعات دخالت دارند، بلکه همچنین دستورات میدهند. آنها تعیین میکنند که آیا سلول تقسیم، متمایز یا میمیرد. در واقع، میتوکندریها دارای حق وتو در زندگی یا مرگ سلول هستند. اگر MIPS لازم بداند، مرگ سلولی برنامهریزی شده، یا آپوپتوز را تحریک میکند – شکلی از خودفدایی برای نفع برتر ارگانیسم.
میتوکندریها به حدی حیاتی هستند که در شرایط دشوار سلولها ممکن است کل میتوکندریها را به سلولهای دیگر اهدا کنند. “در شرایط اضطراری سلولی، میتوکندریهای جدید ممکن است ترمیم بافت را شروع کنند، سیستم ایمنی را روشن کرده یا سلولهای distressed را از مرگ نجات دهند” که خبرنگار سمائی، گما کنروی در یک مقاله خبری در مجله طبیعت در آوریل گذشته ذکر کرده است. درون تومورها، به نظر میرسد سلولهای سرطانی و سلولهای ایمنی برای میتوکندریها رقابت میکنند و از آنها بهعنوان نوعی سلاح بیولوژیکی استفاده میکنند. تلاشی بینالمللی که من در آن شرکت کردم، به رهبری جاناتان ر. برستف از دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیز به تازگی واژهای کاملاً جدید به منظور هدایت زمینههای نوظهور انتقال و پیوند میتوکندری ایجاد کرد.
شاید شما فکر کنید که تمام این بحثها چقدر جالب است. این همه درباره سلامت من یا چقدر میتوانم زندگی کنم چه معنایی دارد؟
پاسخ کوتاه این است که ممکن است همه چیز به سلامت انسان ارتباط داشته باشد. دیابت، شرایط نورودژنتیک، سرطان و حتی بیماریهای روانی همه به عنوان اختلالات متابولیکی ناشی از اختلال در میتوکندریها در حال ظهور هستند. و این یافتهها مسیرهای جدیدی برای مداخله را نشان میدهند.
میتوکندریها سلامت را یا بیماری را از طرق مختلف هدایت میکنند. یکی از این مسیرها ناشی از نقش آنها به عنوان پردازشکنندههای انرژی است. در یک مدار الکتریکی، اگر ما ورودی ولتاژ را بیش از حد زیاد کنیم، میتوانیم آن را بسوزانیم. به طور مشابه، اگر سلولهای ما در معرض گلوکز یا چربی زیادی باشند – یا بدتر، هر دو با هم، که پزشکان آن را گلیکو لیپوتوکسیک مینامند – میتوکندریها دچار تقسیم و تکهتکه شدن میشوند، به قطعات کوچک تقسیم میشوند، نقصهای mtDNA جمعآوری میکنند و سیگنالهایی تولید میکنند که منجر به پیر شدن یا مرگ زودرس سلول میشود. آزمایشات در سلولها و موشها نشان داده است که جلوگیری از تقسیم میتوکندریایی ناشی از گلوکز و چربیهای مفرط، ممکن است در برابر مقاومت به انسولین محافظت کند.
سرطان نیز ممکن است اختلالی در متابولیسم سلولی باشد. سلولهای سرطانی میتوانند گلوکز را بدون اکسیژن بسوزانند که نشان میدهد یا اینکه چیزی در میتوکندریهای آنها اشتباه است یا اینکه آنها ترجیح میدهند میتوکندریها را برای استفاده در تقسیم سلولی و رشد حفظ کنند.
مسیر دوم از طریق تأثیر میتوکندریها بر بیان ژن است. سیگنالهای میتوکندریایی بیش از ۶۶ درصد از ژنها را در کروموزومهای هستهای تغییر میدهند. با تغییر اینکه کدام ژنها بیان میشوند و به چه میزان، جهشها در mtDNA ممکن است بهکلی طبیعت، رفتار و تابآوری تحت استرس سلولها و در نهایت کل موجود زنده را تغییر دهند.
میتوکندریها وقتی بیمار هستند، میتوانند به شدت غیرعادی به نظر برسند. در افرادی که دارای نقصهای mtDNA هستند که بیماریهای نادر میتوکندریایی ایجاد میکنند، برای مثال در فردی که در میتوکندریهای او تونلهای نانو را مشاهده کردیم، به ویژه کریستهها میتوانند به طرز عجیبی به شکلهایی شبیه به دایرههای محصول با زوایای منظم، شامل پارکریستالی و سایر اشکال عجیب و غریب به نظر برسند.
توجه داشته باشید که شکل و عملکرد غیرطبیعی میتوکندری به عنوان بیومارکرها و همچنین علل بالقوه اختلالات شناختی و نورودژنتیک مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و سایر موارد در حال ظهور است. از نظر بالینی، یک زیرگروه نوروبیولوژیکی از اختلال طیف اوتیسم شامل نقصهایی در بیولوژی میتوکندری است.
مسیر سوم التهاب است. وقتی که سلولها دچار آسیب یا استرس میشوند، ممکن است mtDNA را به درون سلول، سیتوپلاسم، یا حتی به خون نشت کنند. به همراه کارولین ترامف از کلمبیا، آنا مارسلند و برت کافمن از دانشگاه پیتسبورگ و سایر همکاران دیگر، من دریافتیم که استرس روانی ناشی از صحبت کردن در مکان عمومی به مدت پنج دقیقه، مقدار mtDNA آزاد در خون را افزایش میدهد. افرادی که در واحدهای مراقبتهای ویژه بیمار هستند، به شدت دچار بیماری، معمولاً مقادیر بسیار بالایی از mtDNA در خون خود دارند. از آنجا که حلقههای mtDNA شباهتهایی به DNA باکتریایی دارند، سلولهای ایمنی آنها را به عنوان پاتوژن شناسایی کرده و پاسخ محیطی بیش فعالی ایجاد میکنند که میتواند به التهاب منجر شود. از قضا، التهاب، که پزشکان به خوبی میدانند، به آغاز و پیشرفت بسیاری از شرایط مزمن سلامتی ارتباط دارد.
چگونه میتوکندریهای معیوب به بیماری در بدن و ذهن منجر میشوند، پرسشی است که هنوز پاسخ دقیقی داده نشده است. اما راههای سادهای برای اطمینان از سالم ماندن میتوکندریهای ما وجود دارد. یکی از این موارد ورزش است. وقتی به شدت حرکت میکنید، سلولهای شما به سرعت انرژی مصرف میکنند و پتانسیل غشایی میتوکندریهای شما را افزایش میدهند. اگر ورزش شما باعث شود که احساس خستگی کنید، نشانه این است که میتوکندریهای شما سخت در حال کار هستند. از آنجا که موجود زنده یک نهاد است که در پیشبینی و آمادهسازی برای آینده تخصص دارد، اگر به گونهای حرکت کنید که میتوکندریهای خود را فعال کند، جسم شما فکر میکند: “دفعه بعد که این اتفاق بیفتد، آماده خواهم بود!” برای آماده شدن، میتوکندریهای بیشتری ایجاد کرده و آنها را در بهترین حالت ممکن نگه میدارد.
به طور عجیبی، ارتباطات اجتماعی نیز ممکن است سبب تقویت سلامت میتوکندریهای مغز ما شود. در یک مطالعه عمده به رهبری دیوید ای. بنت از دانشکده پزشکی راش در شیکاگو، محققان از صدها فرد ۶۵ سال و بالاتر در منطقه شیکاگو خواستند تا نظرسنجیها را پر کنند، آزمونهای شناختی انجام دهند و هر سال که زنده بودند، خون بدهند. پس از مرگ، مغزهای آنها جمعآوری و تحلیل میتوکندریها انجام شد. همکار من ترامف از این دادهها استفاده کرد تا بسنجد که آیا حالات روانی مثبت مانند احساس هدف در زندگی، خوشبینی و حس مرتبط بودن – یا، در مقابل، حالات روانی منفی مانند استرسهای حسشده، افسردگی و انزوا – میتوانند به توانایی میتوکندریها در تبدیل انرژی مرتبط باشند.
آنچه ترامف متوجه شد فوقالعاده بود: مقدار پروتئینهای تبدیلکننده انرژی در میتوکندریها در کورتکس پیشین به طور معناداری با تعداد تجربیات مثبت و منفی که افراد در سال قبل از مرگ خود گزارش کرده بودند، مرتبط بود. این یافتهها با مطالعات قبلی که سختیهای دوران کودکی یا شاخصهای حالت روزانه مانند احساسات دوستداشتنی، نزدیکی یا اعتماد را به میتوکندریها در سلولهای ایمنی خون مرتبط میساخت، همراستا بود. به همین ترتیب، حال و هوای ما ممکن است بر بیولوژی میتوکندریها تأثیر گذاشته و نحوه تبدیل انرژی آنها را تنظیم کند.
دیگر مداخلهای که میتواند به طرز شگفتانگیزی موثر باشد، رژیم غذایی است. درمان کتونزا یا “کتوز تغذیهای” که شامل حذف کلی قندهای تصفیهشده، محدود کردن مصرف کربوهیدراتها و استفاده از پروتئینها و چربیها به عنوان کالری جایگزین است، مشخص شده است که میتواند بهطور پایدار مقاومت به انسولین و دیابت نوع ۲ را برطرف کند. رژیم غذایی کتوژنیک به مدت چندین دهه برای جلوگیری از تشنجها و به تبع آن “پایداری” مغز در کودکان و بزرگسالان با اپیلپسی غیرقابل کنترل و غیرقابل درمان استفاده میشود. یک رژیم غذایی کتوژنیک حتی میتواند حالت روانی و عملکرد شناختی افراد مبتلا به بیماری آلزایمر را بهبود بخشد. این رژیم، پایداری شبکههای مغز را که نشانهای از زوال مغز است بهبود میبخشد و این عملکرد ممکن است توضیح دهد که چرا برخی افراد در رژیم غذایی خواب بهتری دارند.
رژیم غذایی کتوژنیک ممکن است تأثیرات شگفتانگیزی در بیماریهای دیگر هم بگذارد، همانطور که داستان لورن کِنِدی وست، یک زن کانادایی که در ۲۵ سالگی به بیماری اسکیزوفرنی و دوقطبی مبتلا شده بود، نشان میدهد. او به تدریج احساس کرد که زندگیاش خیلی سخت است، “مثل اینکه جایی برای من در دنیا وجود نداشت”، او در حسابی دلخراش از سفرش که سال گذشته در یوتیوب منتشر شد، توضیح داد. در دسامبر ۲۰۲۳، وست شروع به درمان کتوژنیک تغذیهای کرد. چند هفته بعد، او متوجه شد که انرژی بیشتری دارد. بسیاری از علائم او کاهش پیدا کرد. بعد از حدود نه ماه، او بدون علائم بود، داروهایش را به همکاری با تیم درمانیاش کاهش داد و همچنان ادامه به بهبود یافتن کرد. در پایان ۲۰۲۴، او آخرین دوز داروی ضد روانپریشی خود را مصرف کرد.
تجربه وست مشابه نتایج اولیه مثبت از یک آزمایش آزمایشی از ۲۱ نفر مبتلا به بیماری دوقطبی و اسکیزوفرنی است. تعداد زیادی از آزمایشات بالینی دیگر از رژیم کتوژنیک برای افراد مبتلا به بیماریهای روانی شدید مانند اسکیزوفرنی، افسردگی، اضطراب و اختلال وسواس فکری در حال پیشرفت در سرتاسر جهان هستند. (بسیاری از این آزمایشات توسط گروه باززایی تأمین مالی شدهاند – یک بنیاد خیریه که پس از درمان موفقیتآمیز مت دکتر با استفاده از رژیم کتوژنیک تأسیس شده است. در سال ۲۰۲۴، من جایزه باززایی در علم را دریافت کردم که به تأمین مالی آزمایشگاه من در کلمبیا کمک میکند).
یک مطالعه جدید از ۲۸۹۹۵ نفر در ایالات متحده، که ۴۴۸۴ نفر از آنها علائم افسردگی قابل توجهی داشتند، همچنین به حمایت از اثرات حفاظتی رژیمهای غذایی کم شکر بر سلامت روان اشاره میکند. افرادی که رژیم غذایی کتوژنیکیتر داشتند – که در مقایسه با چربیها و پروتئینها، کربوهیدراتها و شکر کمتری داشتند – بیش از نصف کمتر به احتمال زیاد دچار افسردگی شدند نسبت به افرادی که رژیم غذایی آنها به طور قابل توجهی با قندها غنی بود.
این چگونه ممکن است؟ از دیدگاه میتوکنری، رژیم غذایی کتوژنیک سه کار مهم انجام میدهد. اول اینکه این رژیم به تأمین منابع سوخت کارآمدی از کبد کمک میکند که به دیگر اندامها در بدن تغذیه میکند. اگر شما روزه بگیرید یا رژیمی کتوژنیک بخورید، کبد شما چربیهایی را که از فرورفتگیهای خود یا غذا میگیرد، تجزیه کرده و به اقلام کوچکتری به نام اجسام کتون تبدیل میکند. این فرآیند در میتوکندریهای کبد اتفاق میافتد. دوم، بعد از ورود به خون، اجسام کتون به اندامها میرسند، که برخی از آنها، از جمله مغز، اجسام کتون را در مقایسه با دیگر سوختها مانند گلوکز، پروتئینها و چربیها ترجیح میدهند. بنابراین در حضور منابع سوخت مختلف، مغز به صورت اولویت اجسام کتون را میسوزاند.
سومین کار این است که این ممکن است به کارایی مربوط باشد و ممکن است توضیح دهد چرا اجسام کتون انتخاب سوخت برتر برای مغز هستند. گلوکز باید از تعداد زیادی مانع عبور کند تا به میتوکندریهای نورون برسد – ابتدا از طریق آستروسیتها دور میزند، سپس از چند غشاء عبور کرده و از چندین واکنش آنزیمی عبور میکند. در مقایسه، اجسام کتون به صورت مستقیم توسط میتوکندریهای نورون جذب میشوند، جایی که سوخته میشوند. این یک مسیر بسیار کمتر پیچیده است.
بنابراین، کتو، یا سوزاندن اجسام کتون، ممکن است اثرات خود را بر روی مغز اعمال کند و به این وسیله انرژی را به طور مستقیم بین میتوکندریها جریان دهد. اجسام کتون در خون شما یک جریان ارتباطی بین میتوکندریهای تولیدکننده و مصرفکننده باز میکنند و اجتماعی بودن آنها را در سراسر بدن شما تقویت میکنند.
زمانی که ما میتوکندریها را به عنوان پردازشکنندههای دینامیک انرژی و اطلاعات در نظر میگیریم، دیدگاه کاملاً جدیدی از زندگی شکل میگیرد. خود را به عنوان یک آبشار تصور کنید. آبشار فقط تا زمانی وجود دارد که مولکولهای آب به پایین جریان داشته باشند. شما به اندازهای که با برداشت چند مولکول خنثی H₂O در مورد آبشار اطلاعات میجویید در مورد اینکه وقتی ژنوم یک فرد را توالییابی کنید چقدر سالم است، چیزی یاد نمیگیرید.
آبشار نمیتواند از قسمتهایش درک شود، بلکه از حرکتش قابل درک است. و هنگامی که جریان متوقف شود، دیگر آبشاری وجود ندارد. آبشار چیزی نیست که ظاهر و ناپدید شود. این یک فرآیند است – فرآیندی که در حال جریان و متوقف شدن است. مانند یک آبشار، شما یک چیز نیستید. شما یک فرآیند هستید – بهویژه یک فرآیند انرژتیک.
طبیعت اساسی انرژی شما دو نتیجه اصلی دارد. نخست، به عنوان یک فرآیند پویا، شما به تغییر وابستهاید. بدن شما به طور پیوسته سلولها را میریزد، میکشد و میسازد. ذهن شما نیز تغییر میکند. برخی از قسمتهای ذهن شما، مانند شخصیت شما، نسبتاً پایدار هستند. اما آن میتواند تغییر کند – وقتی که شما “گرسنه-عصبانی” هستید، به عنوان مثال، و متوجه میشوید که کمتر از بهترین خود هستید. آن وضعیت کاهش انرژی است که ذهن شما را تغییر میدهد.
برخی از داروها میتوانند به شدت ذهن شما را تغییر دهند. به عنوان مثال، روانگردان ها بر روی سیستم سروتونینی عمل میکنند تا مغز انسان را غیرهمزمان کنند. آنها همچنین حس خود یا “خود” را حل میکنند. الگوهای انرژی مغز را تغییر دهید، و ذهن را تغییر دهید. ذهن، بهطور کلی، ممکن است اساساً یک الگوی انرژی باشد. علاوه بر این، جریان انرژی که از مغز شما عبور میکند به نوعی حس میشود که چیزی وجود دارد. همانطور که نیروشای موروگان از دانشگاه ویلفرید لوریه در انتاریو و من اخیراً در یک مقاله به آن اشاره کردیم، انسانها ممکن است به شکل طبیعی به مقاومت بیش از حد در برابر جریان انرژی به عنوان یک حالت نامطلوب واکنش نشان دهند. برعکس، انرژیای که به راحتی در حال جریان باشد، مانند آنچه بعد از یک جلسه تمرینی لذتبخش یا وقتی که روی یک پروژه هیجانانگیز کار میکنید، حس خوبی میدهد. وقتی انرژی به مغز شما جریان نداشته باشد – اگر قلب شما متوقف شود، به عنوان مثال – آگاهی شما به سرعت محو میشود و دیگر وجود ندارید.
آیا همه اینها چیز مفیدی درباره پرسشهای ابتدایی من میگوید؟ به نظر میرسد که ما اکنون پاسخهایی داریم. کلید زندگی و سلامتی ممکن است در این باشد که چگونه به راحتی انرژی از طریق میتوکندریها با هر نفسی که میکشید، حرکت میکند. بنابراین، دفعه بعد که آن خوراک شیرین جذاب را رد کردید، به بیرون بروید، به باشگاه بروید یا تصمیم بگیرید با کسی که به او اهمیت میدهید وقت بگذرانید، بدانید که شما در حال حمایت از میتوکندریهای خود هستید. حفظ جریان انرژی از طریق جمع میتوکندریاییتان ممکن است کلید سلامت و زندگی معنادار باشد.
