مغز از کار افتاده: وقتی یک پیامرسان عصبی، مدارهای روانپریشی را به هم میریزد
اسکیزوفرنی، یا شیزوفرنی، یک اختلال پیچیده و چندوجهی است که عملکرد بخشهای مختلف مغز را تحت تاثیر قرار میدهد. این اختلال با طیف گستردهای از علائم شناخته میشود که حوزههای ادراک، پاداش، شناخت و حرکت را در بر میگیرد. اما چه چیزی باعث بروز این اختلال میشود؟ یافتههای علمی نشان میدهند که دوپامین، یک انتقالدهنده عصبی کلیدی در مغز، نقش مهمی در بروز علائم اسکیزوفرنی ایفا میکند.
مدارهای عصبی خاصی در مغز مسئول عملکردهای مختلف هستند و این مدارها به شدت تحت تاثیر دوپامین قرار دارند. داروهای موثر برای درمان اسکیزوفرنی، که به طور اتفاقی در سال 1952 کشف شدند (Delay J, et al, 1952)، بعداً مشخص شد که داروهای دوپامینرژیک هستند و گیرندههای D2 را تنظیم میکنند (Seeman P, et al, 1975 & Seeman P, et al, 1975). تا به امروز، تنها یک دارو وجود دارد که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید شده و عمدتاً سیستم کولینرژیک را تنظیم میکند (Kaul I, et al, 2024). این یافتهها باعث شده است که محققان تمرکز خود را بر بررسی انتقال و گیرندههای دوپامین در اسکیزوفرنی و ارتباط آنها با آسیبپذیری در برابر بیماری و شدت علائم معطوف کنند.
در این مقاله به بررسی نقشهای فیزیولوژیکی مختلف دوپامین در مغز و ارتباط این نقشها با نشانههای بالینی مشاهده شده در اسکیزوفرنی میپردازیم. بررسیها نشان میدهند که همه چیز در یک شبکه مداری اصلی در مغز به هم مرتبط است. همچنین، شواهد مربوط به تغییرات شاخصهای دوپامینرژیک به دست آمده از مطالعات تصویربرداری، همبستگیهای عملکردی مرتبط و تاثیر بالقوه این بینشهای مکانیکی عملکردی بر تحولات درمانی را بررسی خواهیم کرد.
نقشهای دوپامین در مغز
انتقالدهنده عصبی مونوآمین دوپامین نقشهای متعددی در مغز ایفا میکند. این ماده از مغز میانی (Midbrain) نشأت میگیرد، جایی که سلولهای دوپامین در سراسر ناحیه تگمنتال بطنی (Ventral Tegmental Area) و جسم سیاه (Substantia Nigra) رشتههایی را به نواحی انتهایی در قشر مغز (Cortex)، جسم مخطط (Striatum) و سایر نواحی خارج مخططی (Extrastriatal Areas) میفرستند. دوپامین از طریق گیرندههای خود، خانواده D1 شامل D1 و D5 و خانواده D2 شامل D2، D3 و D4، عملکردهای زیادی را در شبکههای مغزی تعدیل میکند: شناخت، پاداش، ادراک و حرکت.
دوپامین مدارهای حیاتی در مغز را تعدیل میکند که این عملکردها را انجام میدهند – حلقههای کورتیکو-استریاتو-پالیدو-تالامو-کورتیکال (CSPTC Loops) که شامل مدارهای موازی هستند که نواحی مغزی را به روشی توپوگرافیک و سازمانیافته عملکردی به هم متصل میکنند. این موارد عبارتند از:
- حلقههای لیمبیک: شامل پرتوهایی از مناطق قشری لیمبیک به جسم مخطط شکمی (Ventral Striatum) و انجام عملکردهای مربوط به پاداش.
- حلقههای تداعیکننده: شامل پرتوهایی از مناطق قشری درگیر در کنترل شناختی، حافظه کاری و عملکردهای اجرایی، مانند قشر پیشپیشانی پشتی-جانبی (Dorsolateral Prefrontal Cortex)، به قسمت میانی جسم مخطط یا جسم مخطط تداعیکننده و انجام عملکردهای شناختی.
- حلقههای حسی-حرکتی: شامل پرتوهایی از قشر حسی-حرکتی به جسم مخطط پشتی (Dorsal Striatum) و واسطهگری عملکردهای حسی-حرکتی.
به عنوان بخشی از این مدار، خروجی وابران از جسم مخطط به 2 پرتو تقسیم میشود:
- مسیر مستقیم یا مسیر GO، حاوی گیرندههای D1، که اثر تسهیلکننده بر خروجی تالاموکورتیکال و مسیر غیرمستقیم دارد.
- مسیر NOGO، حاوی گیرنده D2، که اثر بازدارنده بر خروجی تالاموکورتیکال دارد.
این 2 مسیر تاثیر عمدهای بر رویکرد و اجتناب در طیف وسیعی از رفتارها دارند و تعادل GO/NOGO در تعیین رفتار بسیار مهم است، همانطور که در مطالعات پیش بالینی مشاهده میشود.
دوپامین به طور قابل توجهی بر این تعادل تأثیر میگذارد، زیرا مسیر D1/GO را تحریک و مسیر D2/NOGO را مختل میکند، بنابراین تعادل را به سمت GO متمایل کرده و NOGO را مختل میکند. با مسدود کردن گیرندههای D2 یا کاهش تحریک در گیرندههای D2، داروهای روانگردان ممکن است تعادل GO/NOGO را دوباره برقرار کنند، که جنبه مهمی از اثر درمانی داروها است. این اثر را میتوان با مسدود کردن مستقیم گیرندههای D2 و تغییر سطح دوپامین برای کاهش غیرمستقیم تحریک D2 از طریق تعدیل فارماکولوژیک به دست آورد. همچنین میتوان آن را با هدف قرار دادن مستقیم مدار با تکنیکهای تعدیل عصبی مانند تحریک عمقی مغز گرهها در امتداد حلقههای CSPTC به دست آورد.
علاوه بر تعدیل جریان CSPTC، دوپامین در قشر پیشپیشانی (Prefrontal Cortex) به طور موضعی ریزمدارهای نورونهای گاباارژیک بینابینی (GABAergic Interneurons) و سلولهای هرمی گلوتاماترژیک (Glutamatergic Pyramidal Cells) را تعدیل میکند که از طریق گیرندههای قشری D1 و D2 خود، شناخت را انجام میدهند. اثر این تعدیل، افزایش مهار ورودیهای نامربوط و فعالیت ورودیهای مربوطه است، که نسبت سیگنال به نویز را در قشر مغز تقویت میکند.
مشخص شده است که شلیک انفجاری مداوم سلولهای هرمی خاصی که به عنوان سلولهای delay (به این دلیل که در غیاب هدف در مرحله تاخیر عملکرد حافظه کاری شلیک میکنند) در لایه III قشر پیشپیشانی شناخته میشوند، برای عملکرد حافظه کاری حیاتی است و این شلیک به تعدیل توسط گیرندههای D1 وابسته است (Gamo NJ, et al, 2015). در جسم مخطط شکمی، دوپامین اثرات پاداشدهنده داروها را واسطهگری میکند. شلیک سلولهای دوپامین در ناحیه تگمنتال بطنی که به جسم مخطط شکمی پرتو میدهند، با تجربه پاداش و پیشبینی پاداش مرتبط است (Schultz W, et al, 1997). این اثرات موضعی (در قشر مغز و مغز میانی) از طریق پرتوهای خود بر بخشهای خاصی از جسم مخطط به حلقههای CSPTC یکسان همگرا میشوند تا بر جریان اطلاعات از جسم مخطط به تالاموس تأثیر بگذارند (شکل 1).
شواهدی مبنی بر دخالت دوپامین در اسکیزوفرنی
مستقیمترین شواهد برای ناهنجاری در انتقال دوپامین در مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی از مطالعات تصویربرداری مولکولی به دست میآید. این مطالعات از رادیوتراسرها و پارادایمهای مختلفی استفاده کردهاند و دادهها نشان دادهاند که سنتز و رهاسازی دوپامین در جسم مخطط، به ویژه جسم مخطط تداعیکننده، افزایش مییابد و منجر به روانپریشی میشود (Weinstein JJ, et al, 2017). مکانیسمهایی که منجر به تجربه روانپریشی میشوند، توسط بسیاری از آزمایشگاهها در دست بررسی هستند.
تحقیقات نشان داده است که افزایش دوپامین استریاتال با تقویت اثر انتظارات بر ادراک شنوایی همراه است و منجر به ادراک مغرضانه و توهمات شنوایی میشود (Cassidy CM, et al, 2018). قدرت انتظارات یا فرضیات قبلی، تحت تأثیر میزان نویز در زمینه قرار میگیرد. اثر دوپامین تقویت تأثیر فرضیات قبلی است. این یافتهها با مدلی از تعدیل از بالا به پایین ادراک شنوایی توسط قشر پیشپیشانی مغز (Prefrontal Cortex) سازگار است، برخلاف فعالیت بیش از حد موضعی از پایین به بالا در قشر شنوایی (Auditory Cortex) که منجر به توهمات شنوایی میشود. با این حال، برای تأیید این یافتهها و ابهامزدایی بیشتر از مکانیسمهای دقیق این کنترل غیرطبیعی ادراک، به دادههای بیشتری نیاز است.
یکی دیگر از اثرات غیرطبیعی دوپامین در جسم مخطط، اتصال عملکردی غیرطبیعی بین جسم مخطط و بقیه مغز است که با اتصال عملکردی حالت استراحت با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی عملکردی (Functional Magnetic Resonance Imaging) مشاهده میشود (Cassidy CM, et al, 2015). این قطع ارتباط به طور گسترده تکرار شده است (Sarpal DK, et al, 2015). اثرات آن بر عملکرد در سراسر مسیرهای کورتیکواستریاتال و خروجی حاصل از جسم مخطط از طریق مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم ممکن است تأثیر در سراسر حوزههای عملکردی متعدد را توضیح دهد.
علاوه بر یافتههای مربوط به انتقال بیش از حد دوپامین استریاتال مرتبط با علائم روانپریشی، یافتههای مطالعات نشان دادهاند که مناطق خارج مخططی، از جمله قشر مغز و مغز میانی، کاهش در انتقال دوپامین را نشان میدهند (Slifstein M, et al, 2015). رهاسازی کم در قشر مغز با فعالسازی ضعیف قشر پیشپیشانی در طول انجام تکالیف حافظه کاری و نقص در حافظه کاری، حداقل در تکلیف N-back، مرتبط است (Van Snellenberg JX, et al, 2016). به طور مشابه، نتایج حاصل از مطالعات تصویربرداری از گیرندههای D1 در مناطق قشر پیشپیشانی، ارتباطی را با نقصهای شناختی در اسکیزوفرنی نشان داده است (Weinstein JJ, et al, 2017). در مجموع، دادههای به دست آمده از این مطالعات از درمانهای مبتنی بر D1 برای نقصهای شناختی در اسکیزوفرنی حمایت میکنند.
مغز میانی ناحیهای است که سلولهای دوپامین را در سراسر ناحیه تگمنتال بطنی و جسم سیاه در خود جای میدهد. مشاهده رهاسازی کم در مغز میانی نشان میدهد که سلولهای دوپامین به طور کلی کمفعال هستند، که میتواند رهاسازی کم در تمام مناطق خارج مخططی را توضیح دهد، اما نه اینکه چگونه افزایش در جسم مخطط میتواند پدیدار شود.
پیامدهای مکانیکی یافتهها
اختلال در ارتباط بین رهاسازی دوپامین مغز میانی و جسم مخطط در اسکیزوفرنی یک سوال مکانیکی را مطرح میکند. اگر رهاسازی دوپامین در سطح سلولهای دوپامین مغز میانی کمفعال باشد، چگونه میتوان رهاسازی بیش از حد در پرتو خود بر ناحیه انتهایی – یعنی در جسم مخطط تداعیکننده – را درک کرد؟ یک توضیح احتمالی میتواند این باشد که تعداد کمی از سلولهای دوپامینرژیک بیشفعال ممکن است در مغز میانی وجود داشته باشند و با وجود تعداد محدود خود، بر رهاسازی در جسم مخطط تأثیر بگذارند. یا ممکن است تأثیرات موضعی در جسم مخطط تداعیکننده از سایر تعدیلکنندهها، مانند استیلکولین، بر رهاسازی DA انتهایی تأثیر بگذارد.
به همین دلیل، Weinstein و همکاران سیستم کولینرژیک را در جسم مخطط تداعیکننده در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در مقایسه با گروه کنترل بررسی کردند. این مطالعه اولیه در مورد توزیع پایانههای کولینرژیک در جسم مخطط هیچ ناهنجاری را نشان نداد (Weinstein JJ, et al, 2024). با این حال، این مطالعه نشان داد که بین تراکم انتقالدهندههای وزیکولی کولینرژیک، که میتواند نشانگرهای عصبدهی کولینرژیک باشد، و شدت روانپریشی و اختلال شناختی در مناطق قشری در اسکیزوفرنی همبستگی وجود دارد. نویسندگان مطالعه همچنین تأثیر سیستم گیرنده اپیوئیدی، به ویژه از طریق گیرندههای کاپا، را که شناخته شده است هم بر دوپامین و هم بر گیرندههای D2 تأثیر میگذارد، بررسی کردند و توزیع غیرطبیعی را تشخیص ندادند (Slifstein M, et al, 2024). با این حال، برای به دست آوردن ارزیابی جامعتر، به کار بیشتری نیاز است.
سوال مکانیکی دیگری که از یافتههای مربوط به اختلال در تنظیم دوپامین ناشی میشود، مربوط به سببشناسی است. آیا اختلال در تنظیم دوپامین یک امر اولیه است و منجر به آبشاری از رویدادهای اضافی میشود که در نهایت به شروع اسکیزوفرنی ختم میشود، یا اختلال در تنظیم دوپامین یک “مسیر مشترک نهایی” است، همانطور که توسط برخی از نویسندگان بیان شده است (Howes OD, et al, 2009)؟ دادهها در این مورد نامشخص هستند. شواهد حاصل از مطالعات ژنتیکی به ژنهای گلوتاماترژیک، سیناپسی و مرتبط با سیستم ایمنی در خطر ابتلا به اسکیزوفرنی اشاره دارد، اما اثرات خاص آسیبپذیری ژنتیکی بر نوروبیولوژی هنوز ناشناخته است. برخی از این آسیبپذیریها ممکن است در مراحل اولیه بر سیناپسهای دوپامینرژیک تأثیر بگذارند، که میتواند منجر به رشد پاتولوژیک مغز شود. به عنوان مثال، یک مدل موش که گیرندههای D2 را در جسم مخطط پشتی در طول رشد بیش از حد بیان میکند، تغییرات بیولوژیکی و رفتاری گستردهای ایجاد کرد که مربوط به آنچه در اسکیزوفرنی مشاهده میشود، است (Simpson EH, et al, 2017)، که نشان میدهد اختلال در عملکرد دوپامین در مراحل اولیه میتواند منجر به ناهنجاری در سایر سیستمها و عملکردها شود.
در حال حاضر سوالات بی پاسخ زیادی باقی مانده است. مکانیسمهای سلولی دقیق اختلال در تنظیم دوپامین در مناطق مختلف مغزی در اسکیزوفرنی ناشناخته است. درک این مکانیسمها برای توسعه درمانهای بهتر بسیار مهم است. یک مسیر مشترک نهایی در سطح مداری، عملکرد غیرطبیعی CSPTC است که ممکن است بر حوزههای عملکردی متعدد تأثیر بگذارد. درمانها میتوانند جنبههای مختلف این مدار را برای بازگرداندن جریان طبیعی هدف قرار دهند. به طور خاص، کاهش تحریک D2 در جسم مخطط، چه به طور مستقیم از طریق اتصال توسط آنتاگونیستها یا آگونیستهای جزئی یا به طور غیرمستقیم با کاهش سطح دوپامین، میتواند تعادل بین مسیرهای GO/NOGO را دوباره برقرار کند (شکل 2 و 3). به طور مشابه، هدف قرار دادن سایر گرهها در سراسر حلقه ممکن است در بازگرداندن جریان طبیعی اطلاعات و درمانی موفق شود. این امر میتواند علاوه بر مداخلات دارویی از طریق تحریک عمقی مغز اهداف خاص به دست آید. امید است که درک بهتر این مکانیسمها به توسعه درمانهای بهتر کمک کند.
دکتر ابی درغم، استاد برجسته و رئیس بخش روانپزشکی و بهداشت رفتاری در دانشگاه استونی بروک نیویورک، کرسی لووری در روانپزشکی، استاد برجسته SUNY، مدیر آزمایشگاه تصویربرداری چندوجهی انتقالی، معاون و معاون رئیس علوم بالینی و انتقالی و محقق اصلی در شبکه لانگ آیلند برای علوم بالینی و انتقالی هستند.
