ویروس‌های مهندسی‌شده: دریچه‌ای به سوی نورون‌های درخشان و درمان بیماری‌های مغزی؟
مغز انسان، همچون یک اکوسیستم پیچیده است؛ هزاران نوع مختلف سلول در آن به هم متصل شده‌اند و یک شبکه بزرگ و وابسته به هم را تشکیل می‌دهند. درست همانطور که زیست‌شناسان گونه‌های مختلف گیاهان و جانوران را مستندسازی می‌کنند، متخصصان علوم اعصاب نیز دهه‌ها وقت خود را صرف شناسایی “گونه‌های” مختلف نورون‌ها و سایر سلول‌های مغزی کرده‌اند که از آن‌ها پشتیبانی می‌کنند. آن‌ها بیش از ۳۰۰۰ نوع سلول را در سراسر مغز شناسایی کرده‌اند، از جمله نورون‌های شمعدانی که توسط بازوهای منشعب احاطه شده‌اند، نورون‌های هرمی با الیاف عصبی دوررس و آستروسیت‌های ستاره‌ای شکل که به نورون‌ها کمک می‌کنند تا ارتباطات جدیدی با یکدیگر برقرار کنند.
این تنوع تازه کشف‌شده، تنها یک تصویر زیبا برای متخصصان علوم اعصاب نیست، بلکه کلیدی برای درک چگونگی عملکرد مغز و اختلالات ناشی از بیماری‌های خاص مغزی است. بسیاری از اختلالات مغزی، از بیماری پارکینسون گرفته تا اسکیزوفرنی، ناشی از انواع خاصی از سلول‌های مغزی هستند.
به گفته جاناتان تینگ از مؤسسه آلن (Allen Institute)، یک مرکز تحقیقاتی غیرانتفاعی در سیاتل: «از زمانی که من در زمینه علوم اعصاب فعالیت داشته‌ام، هدف محققان این بوده است که ابزارهایی برای هدف قرار دادن انواع خاصی از سلول‌های مغزی داشته باشند.» و اکنون آن‌ها به این هدف دست یافته‌اند. در مجموعه‌ای از هشت مطالعه که توسط مؤسسات ملی بهداشت (National Institutes of Health) تأمین مالی شده و اخیراً منتشر شده است، دانشمندانی از ۲۹ مؤسسه تحقیقاتی، بیش از ۱۰۰۰ روش جدید را برای هدف قرار دادن انواع خاصی از سلول‌ها، صرف‌نظر از موقعیت آن‌ها در مغز، کشف و آزمایش کرده‌اند.
شاتل‌های ویروسی: ابزاری برای دستکاری دقیق مغز
تکنیک مورد استفاده در این ابزارها، استفاده از ویروس‌های غیر بیماری‌زا (به نام ویروس‌های آدنو-وابسته یا AAVs) برای انتقال مستقیم ژن‌ها به نورون‌های خاص است. این کار می‌تواند سلول‌ها را وادار به انجام تقریباً هر کاری کند. به گفته تینگ، نویسنده ارشد یکی از مطالعات جدید، دانشمندان می‌توانند سلول‌ها را خاموش کنند، آن‌ها را فعال کنند، با پروتئین‌های درخشان “مانند یک درخت کریسمس روشن کنند” یا ژن‌درمانی را مستقیماً به آن‌ها انتقال دهند. محققان این تکنیک را تنها در حیوانات غیرانسانی آزمایش کرده‌اند، اما بخش عمده‌ای از این ابزارها در گونه‌های مختلف پستانداران کار می‌کنند و احتمالاً در انسان‌ها نیز مؤثر خواهند بود. ژن‌درمانی‌های مشابه AAV با هدف‌گیری کمتر، در حال حاضر برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (Spinal Muscular Atrophy) مورد تأیید قرار گرفته و در آزمایش‌های بالینی برای بیماری هانتینگتون (Huntington’s disease) در حال آزمایش است.
به گفته نیکولاس مک‌فارلند (Nikolaus McFarland)، متخصص مغز و اعصاب در دانشگاه فلوریدا که بیماری‌های عصبی تخریب‌کننده مانند پارکینسون و هانتینگتون را درمان می‌کند، «نمونه‌های خوبی از نحوه استفاده از AAVها برای درمان بیماری‌های مغزی وجود دارد. این واقعاً هیجان‌انگیز است.»
شاتل‌های ویروسی چگونه کار می‌کنند؟
هر نوع سلول مغزی مانند یک موجود منحصربه‌فرد است. دانشمندان، سلول‌ها را بر اساس شکل، موقعیت و خواص الکتریکی‌شان و به طور کلی‌تر، بر اساس ژن‌هایی که بیشتر از کل کتابخانه DNA یک موجود زنده بیان می‌کنند، دسته‌بندی کرده‌اند. سلول‌ها با بیان ژن‌های خاص، عملکردهای ویژه‌ای مانند ساخت پروتئین‌های تخصصی را انجام می‌دهند. اگر محققان بتوانند یک قطعه منحصر به فرد از کد ژنتیکی را شناسایی کنند که فقط در آن سلول‌ها فعال می‌شود، می‌توانند از آن قطعه برای هدف قرار دادن آن‌ها استفاده کنند.
در مرحله بعد، آن‌ها این قطعه ژنتیکی، به نام تقویت‌کننده (enhancer)، را به یک AAV که از DNA ویروسی خود تخلیه شده است، متصل می‌کنند. آن‌ها می‌توانند پوسته ویروسی را با ژن‌های خاصی پر کنند تا به آن سلول‌ها منتقل شود. پوسته‌های پر شده، مانند ناوگانی از شاتل‌های تحویل، وارد جریان خون می‌شوند، از سد خونی-مغزی عبور می‌کنند، اما فقط می‌توانند محموله ژنتیکی خود را در سلول‌هایی با تقویت‌کننده فعال کنند.
در مطالعات جدید، محققان بر روی انواع سلول‌ها در سه بخش از مغز تمرکز کردند: لایه بیرونی بافت مغز به نام قشر مغز (cortex) که در تفکر سطح بالا نقش دارد، جسم مخطط (striatum) که بخشی از گانگلیون‌های قاعده‌ای (basal ganglia) (بخشی از بافت عمقی مغز) است که در بیماری‌های هانتینگتون و پارکینسون تحت تأثیر قرار می‌گیرد، و نخاع (spinal cord) که نورون‌های حرکتی آن در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) تخریب می‌شوند. کنسرسیومی متشکل از ۲۴۷ دانشمند، توسط ابتکار پژوهش مغز از طریق فناوری‌های نوآورانه عصبی پیشرفته (BRAIN) NIH به عنوان بخشی از یک پروژه تحقیقاتی بزرگ‌تر به نام تسلیحات برای دسترسی دقیق به سلول‌های مغزی (Armamentarium for Precision Brain Cell Access) تأمین مالی شد. دانشمندان بیش از ۱۰۰۰ AAV تقویت‌کننده را یافتند و آزمایش کردند که اکنون به صورت رایگان در دسترس محققان قرار دارند و انواع خاصی از سلول‌ها را در آن مناطق کلیدی مغز هدف قرار می‌دهند.
دستکاری مغز: افق‌های جدید در درمان
بوسیلکا تاسیک (Bosiljka Tasic)، مدیر ژنتیک مولکولی در مؤسسه آلن و نویسنده ارشد یکی از مطالعات جدید می‌گوید: پیش از این، این AAVهای تقویت‌کننده به تدریج توسط آزمایشگاه‌های مختلف توسعه یافته بودند، اما “اکنون ما هزاران ابزار” برای دستکاری انواع خاصی از سلول‌ها داریم.
محققان می‌توانند این شاتل‌های AAV را با انواع مختلف ژن‌ها بارگیری کنند تا به سؤالات مختلف پاسخ دهند. در برخی موارد، حتی فقط دیدن نورون‌ها در عمل، دلیلی برای جشن گرفتن است: به گفته تینگ: “برخی از آن‌ها سلول‌های بسیار نادری هستند که نمی‌توانید به طور تصادفی با جستجو در بافت مغز آن‌ها را پیدا کنید.” برای مشاهده آن‌ها، محققان می‌توانند ژنی را وارد کنند که پروتئین درخشانی تولید می‌کند که نورون‌های گریزان را از داخل روشن می‌کند تا ساختار آن‌ها و نحوه ارتباط آن‌ها با سایر سلول‌های مغزی را نشان دهد.
محققان همچنین می‌توانند نحوه شلیک سلول‌های مغزی خاص را کنترل کرده و فعالیت آن‌ها را بالا یا پایین ببرند تا ببینند این تغییر چه تأثیری بر رفتار حیوان دارد. برای انجام این کار، محققان ژنی را وارد سلول‌های هدف می‌کنند که پروتئین حساس به نور به نام اپسین (opsin) ایجاد می‌کند؛ سپس می‌توانند طول موج‌های خاصی از نور را به مغز بتابانند تا آن سلول‌ها را به دستور روشن کنند. تیم تینگ از این تکنیک، به نام اپتوژنتیک (optogenetics)، برای تحریک سلول‌های خاصی در جسم مخطط موش‌ها استفاده کرد. هنگامی که محققان این سلول‌ها را فقط در یک طرف مغز تحریک کردند، موش‌ها شروع به حرکت بیشتر در یک طرف بدن خود نسبت به طرف دیگر کردند و باعث شد که دور خود بچرخند.
این مداخلات برگشت‌پذیر و تکرارپذیر هستند. به گفته تینگ: “این بخشی است که واقعاً برای متخصصان علوم اعصاب رضایت‌بخش است. شما می‌توانید آن‌ها را خاموش کنید، دوباره روشن کنید و سپس ببینید که چگونه بر مدار مغزی تأثیر می‌گذارد.”
به گفته تاسیک، این روش “بسیار بهتر و همچنین بسیار آموزنده‌تر” از تخریب کل قسمت‌های مغز موش برای دیدن آنچه اتفاق می‌افتد است، همانطور که در بسیاری از تحقیقات علوم اعصاب از قرن گذشته انجام شده است. او می‌گوید: “آن ناحیه مغزی ممکن است صدها نوع سلول مختلف داشته باشد، بنابراین توانایی فعال و غیرفعال کردن آن‌ها به طور دقیق‌تر، اطلاعات بیشتری در مورد نحوه عملکرد این مدارها آشکار می‌کند.”
درمان‌های جدید: گامی به سوی آینده
تاکنون، AAVهای تقویت‌کننده جدید در موش‌ها، موش‌های صحرایی و ماکاک‌ها (نوعی میمون) آزمایش شده‌اند. به گفته تینگ: “ما به تلاش برای گونه‌های بیشتر و بیشتر ادامه می‌دهیم. ما هنوز نفهمیده‌ایم که محدودیت کجاست.”
و این ما را به انسان‌ها می‌رساند. به گفته وی: “این واقعاً پاسخ به این سؤال است که ‘چرا ما اهمیت می‌دهیم؟’ ما شواهد قوی به دست آورده‌ایم که برخی از این ابزارها – شاید نه همه آن‌ها، اما بسیاری از آن‌ها – ممکن است در گونه‌های مختلف از جمله انسان‌ها کار کنند و می‌توانند آغاز توسعه یک بردار درمانی جدید باشند که می‌توان از آن برای درمان دقیق‌تر اختلالات مغزی ناتوان‌کننده استفاده کرد.”
برای این درمان‌ها، AAVهای تقویت‌کننده می‌توانند ژن‌درمانی را مستقیماً به سلول‌های مغزی که به آن نیاز دارند، منتقل کنند. بهترین کاندیداها برای این تکنیک، بیماری‌های عصبی تخریب‌کننده مانند ALS، بیماری پارکینسون و بیماری هانتینگتون هستند. محققان در حال حاضر بر روی ژن‌درمانی‌های AAV برای این شرایط و سایر مواردی که مناطق کل مغز را به جای انواع خاصی از سلول‌های مغزی هدف قرار می‌دهند، کار می‌کنند. آزمایش‌های این درمان‌ها نشان می‌دهد که آن‌ها تا حد زیادی ایمن هستند. به گفته مک‌فارلند: “اکنون مثال‌های خوبی از استفاده از AAV داریم. ما سابقه ایمنی خوبی برای آن داریم.”
وی می‌افزاید: “هنوز چیزهای زیادی در مورد بیماری‌های عصبی تخریب‌کننده وجود دارد که ما نمی‌دانیم،” و این شاتل‌های ویروسی کوچک به دانشمندان این امکان را می‌دهند تا اکتشافاتی را انجام دهند که درمان‌های جدید را امکان‌پذیر می‌کنند. در حالی که هر یک از این اختلالات مغزی منحصر به فرد است، شکستن یکی از آن‌ها ممکن است به دانشمندان کمک کند تا بقیه را نیز بشکنند. به گفته مک‌فارلند: “من صمیمانه به این باور دارم.”
توجه: در متن اصلی به هشت مطالعه اشاره شده که “هفته گذشته” منتشر شده‌اند. با توجه به اینکه زمان مشخصی برای انتشار محتوا در دست نیست، عبارت “اخیراً منتشر شده” جایگزین شده است. در صورت دسترسی به تاریخ دقیق انتشار مطالعات، می‌توان تاریخ‌ها را به‌روزرسانی کرد.
