هورمونهای معجزهآسای گوارش: از کشف تاریخی تا درمانهای انقلابی دیابت
کشف هورمونهای گوارشی: سفر علمی از پاولوف تا امروز
در اواخر قرن نوزدهم، ایوان پاولوف، پزشک روسی، این فرضیه را مطرح کرد که ترشحات پانکراس در پاسخ به محرکهای محیطی توسط سیستم عصبی رودهای تنظیم میشود. اما در سال ۱۹۰۲، بایلیس و استارلینگ کشف کردند که این ترشحات در واقع توسط موادی که از اپیتلیوم دوازدهه استخراج شدهاند تحریک میشوند. آنها این مواد را “سکرتین” نامیدند.
پس از این کشف، انسولین (۱۹۲۱)، گلوکاگون (۱۹۲۳) و کولهسیستوکینین (۱۹۲۸) به عنوان پپتیدهای مرتبط با تنظیم قند خون و انقباض کیسه صفرا شناسایی شدند. در سال ۱۹۳۲، ژان لا بار اصطلاح “اینکرتین” را برای اشاره به لیگاندی که پانکراس اندوکرین را تحریک میکند، ابداع کرد.
تحولات علمی در دهههای اخیر
در سال ۱۹۷۰، پدرسون و براون پروتئینی را کشف کردند که به گمان آنها باعث کاهش حرکات روده و ترشح اسید معده میشد. این پروتئین را “پلیپپتید مهاری گوارشی” (GIP) نامیدند. اما تحقیقات بعدی نشان داد که سطوح فیزیولوژیک GIP تأثیر چندانی بر حرکات روده و ترشح معده ندارد، بلکه اثرات قوی شبهاینکرتین بر تنظیم قند خون دارد. این یافته منجر به تغییر تعریف این مخفف به “پلیپپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز” شد.
در سال ۱۹۸۶، تحقیقات پیشگامانه هولست، هابنر، موجسوو و دراکر به کشف پپتید-۱ شبه گلوکاگون (GLP-1) منجر شد که حدود ۵۰٪ همولوژی با گلوکاگون دارد.
عملکرد و ویژگیهای GLP-1 و GIP
GLP-1 محصول شکست ژن پیشساز گلوکاگون است. این هورمون در چندین ایزوفرم وجود دارد که GLP-1 (7-37) شکل اصلی مولکولی فعال بیولوژیکی در گردش خون است. GLP-1 توسط سلولهای L انترواندوکرین در روده (بهویژه ژژنوم دیستال، ایلئوم و کولون) در پاسخ به دریافت غذا و سیگنالهای انترواندوکرین سنتز و آزاد میشود. همچنین توسط نورونهای هسته منفرد مسیر سولیتاریوس که برآمدگیهای وابرانی به مناطق لیمبیک، هیپوتالاموس و قشر مغز دارد، سنتز و آزاد میشود.
GIP یک پروتئین ۴۲ اسید آمینهای است که توسط سلولهای K در مخاط دوازدهه و ژژنوم سنتز میشود. هرچند بهطور قطعی ثابت نشده که GIP در سیستم عصبی مرکزی (CNS) نیز سنتز میشود، اما گیرندههای GIP در CNS گزارش شدهاند.
کاربردهای درمانی و داروهای جدید
آگونیستهای اینکرتین علاوه بر تحریک ترشح انسولین وابسته به گلوکز، سنتز و ترشح گلوکاگون، حرکات معده و رفتار مصرفی را نیز مهار میکنند. GLP-1 همچنین بقا و توده سلولهای جزیره پانکراس را با مهار سیگنالهای پیشآپوپتوز افزایش میدهد.
یک پیشرفت مهم در سال ۱۹۹۲ با کشف اگزنیدین-۴ در زهر هیولای ژیلای (Heloderma suspectum) اتفاق افتاد. اگزنیدین-۴ از نظر عملکردی مشابه GLP-1 انسانی بود، اما برخلاف GLP-1، در برابر تخریب سریع توسط آنزیم دیپپتیدیل پپتیداز-۴ (DPP-4) مقاومت نشان میداد. این مشاهدات اساس کشف عوامل دارویی را که بر سیگنالینگ اینکرتین تأثیر میگذارند، فراهم کرد.
داروهای جدید و تأییدیههای FDA
از زمان تأیید اگزناتید توسط FDA، چندین آگونیست گیرنده GLP-1 (GLP-1 RAs) برای دیابت نوع ۲ تأیید شدهاند. بیشتر این داروها بهصورت تزریقی تجویز میشوند و در فاصله تجویز متفاوت هستند. تنها سماگلوتاید بهصورت خوراکی وجود دارد. آگونیستهای اینکرتین غیرپپتیدی خوراکی مزایای بسیاری دارند از جمله تجویز سادهتر، پذیرش بهتر توسط بیماران، انعطافپذیری بیشتر هنگام ترکیب با سایر عوامل و هزینه تولید کمتر.
علاوه بر این، آگونیستهای دوگانه (مانند آگونیستهای GLP-1-GIP مانند تیرزپاتید) اکنون توسط FDA تأیید شدهاند و انتظار میرود آگونیستهای سهگانه (مانند آگونیستهای GLP-1-GIP-گلوکاگون مانند رتاتروتاید) در ۱ تا ۲ سال آینده مجوز FDA را دریافت کنند.
کاربردهای گستردهتر GLP-1 RAs
پس از معرفی این داروها، اثرات قابلتوجه کاهش وزن و فواید سلامتی آنها در سایر اختلالات پزشکی آشکار شد. در حال حاضر، GLP-1 RAs بهعنوان یک کلاس (با تفاوتهایی بین عوامل) توسط FDA برای چندین بیماری تأیید شدهاند. سایر مواردی که در حال بررسی هستند شامل نارسایی قلب با کسر تخلیه حفظشده، بیماری شریان محیطی و بیماریهای متابولیک کبدی میشوند. علاوه بر این، سماگلوتاید برای مدیریت وزن در افراد ۱۲ سال و بالاتر و لیراگلوتاید برای دیابت نوع ۲ در افراد ۱۰ سال و بالاتر تأیید شدهاست.
