رشد قد کودکان، فرایندی پیچیده است که تحت تاثیر عوامل متعددی از جمله ژنتیک، تغذیه و هورمون‌ها قرار دارد. اما تحقیقات جدید نشان می‌دهد که میکروبیوم روده، مجموعه‌ای از باکتری‌ها و سایر میکروارگانیسم‌های ساکن در دستگاه گوارش، نیز نقش مهمی در این فرایند ایفا می‌کند. این باکتری‌ها با تاثیر بر جذب مواد مغذی، تولید هورمون‌های رشد و تنظیم سیستم ایمنی، می‌توانند به طور مستقیم بر قد کودکان تاثیر بگذارند. در این گزارش، به بررسی جزئیات این ارتباط و یافته‌های جدید علمی در این زمینه می‌پردازیم.
راز کوتاهی قد در روده و خون نهفته است؛ کشف ژنتیکی راهگشای درمان‌های جدید!
پژوهشگران با انجام یک مطالعه ژنتیکی پیشگامانه، ارتباطی علت و معلولی را بین برخی از باکتری‌های موجود در روده، مواد شیمیایی خاص در خون و خطر کوتاهی قد در کودکان (Short Stature – SS) شناسایی کرده‌اند. این یافته‌های نویدبخش، دریچه‌های جدیدی را به سوی توسعه مداخلات مبتنی بر میکروبیوتا برای مقابله با مشکلات رشد در دوران کودکی می‌گشاید.
بیماری کوتاهی قد (SS) یک اختلال شایع در زمینه غدد درون‌ریز و متابولیسم در کودکان به شمار می‌رود. این عارضه با قدی پایین‌تر از صدک سوم منحنی رشد استاندارد یا انحراف دو برابری معیار از میانگین قد کودکان هم‌سن، هم‌جنس و هم‌نژاد که در شرایط مطلوب رشد می‌کنند، تعریف می‌شود. بر اساس آمار سال ۲۰۱۹، حدود ۱۴۴ میلیون کودک در سراسر جهان با این بیماری دست و پنجه نرم می‌کردند. عوامل متعددی از جمله تاثیرات اپی‌ژنتیکی، عوامل محیطی و زمینه‌های ژنتیکی در بروز این بیماری نقش دارند. با این حال، در حدود ۶۰ درصد از کودکان مبتلا به SS، مکانیسم‌های بیماری‌زایی و علل زمینه‌ای همچنان ناشناخته و غیرقابل تشخیص باقی مانده است.
مطالعات پیشین پژوهشگران نشان داده بود که میکروبیوتای روده و متابولیت‌های تولید شده توسط آن، نقش مهمی در حفظ سلامت استخوان‌های انسان ایفا می‌کنند. علاوه بر این، یک مطالعه دیگر نیز طول کوتاه‌تر استخوان ران را در موش‌هایی که فاقد میکروب‌های روده بودند، گزارش کرده بود. محققان همچنین مشاهده کردند که تکثیر گونه‌های خاصی از باکتری‌های طبیعی روده منجر به افزایش سرعت تشکیل استخوان و طول استخوان ران در این حیوانات می‌شود. این یافته‌ها به طور قوی نشان می‌دهد که میکروبیوتای روده نقش حیاتی در رشد طولی استخوان‌ها ایفا می‌کند.
اگرچه مطالعات قبلی ارتباطاتی را بین بیماری SS و میکروبیوتای روده نشان داده بودند، اما این یافته‌ها عمدتاً مبتنی بر مشاهدات همبستگی بوده و نمی‌توان از آنها روابط علت و معلولی را استنباط کرد. مطالعه حاضر، برای نخستین بار از روش “تصادفی‌سازی مندلی” (Mendelian randomization – MR) به منظور بررسی علیت بین میکروبیوتای روده، متابولیت‌های خونی و بیماری SS استفاده کرده است. روش MR یک تکنیک آماری است که از واریانت‌های ژنتیکی به عنوان ابزاری برای تعیین روابط علت و معلولی بین عوامل خطر و پیامدهای سلامتی استفاده می‌کند و به کاهش احتمال سوگیری ناشی از عوامل مخدوش‌کننده کمک می‌کند.
در این مطالعه، محققان رابطه سببی بین بیماری SS، متابولیت‌های خون و میکروبیوتای روده و همچنین چگونگی تاثیر متابولیت‌های خون بر این رابطه را به دقت مورد بررسی قرار دادند. آنها تجزیه و تحلیل تصادفی‌سازی مندلی را در دو مرحله و بر اساس داده‌های خلاصه شده مطالعات “انجمن گسترده ژنوم” (Genome-Wide Association Studies – GWAS) انجام دادند. داده‌های خلاصه شده GWAS در مورد بیماری SS، میکروبیوتای روده و متابولومیک از مطالعات جداگانه‌ای جمع‌آوری شده بود. داده‌های GWAS برای کوتاهی قد در کودکان از مجموعه داده‌های پایگاه “FinnGen R۹” به دست آمد که شامل ۶۱۱ مورد بیمار و ۳۶۱ هزار و ۹۸۸ فرد شاهد با میانگین سنی تقریباً ۸ سال بود. لازم به ذکر است که داده‌های GWAS عمدتاً از جمعیت‌های اروپایی انتخاب شده‌اند که این موضوع می‌تواند محدودیت‌هایی را در تعمیم‌پذیری نتایج به سایر گروه‌های قومی ایجاد کند.
تجزیه و تحلیل دقیق داده‌ها توسط دانشمندان، هفت ارتباط سببی بالقوه را بین میکروبیوتای روده و بیماری SS نشان داد. پس از انجام اعتبارسنجی با استفاده از روش‌های مکمل آماری، شش مورد از این ارتباطات با نتایج اولیه مطالعه همسو بود. سه نوع از این ارتباطات، با افزایش خطر ابتلا به بیماری SS ارتباط مثبت داشتند، در حالی که سه نوع دیگر ارتباط منفی نشان دادند. به عبارت دیگر، وجود برخی از باکتری‌های روده با افزایش احتمال کوتاهی قد مرتبط بود، در حالی که وجود برخی دیگر با کاهش این خطر همراه بود.
علاوه بر این، تیم تحقیقاتی یک آزمایش تصادفی‌سازی مندلی معکوس را نیز برای بررسی این فرضیه که آیا خود بیماری SS می‌تواند اثر سببی بر گونه‌های باکتریایی شناسایی شده داشته باشد یا خیر، انجام داد. نتایج این آزمایش هیچ‌گونه رابطه علیت معکوسی بین بیماری SS و میکروب‌های روده را نشان نداد، که این امر از جهت‌گیری علیت از میکروبیوتا به سمت کوتاهی قد حمایت می‌کند.
در بخش بررسی متابولیت‌های خون، سه متابولیت شامل کافئین، “۴-hydroxyhippurate” و “لورات” با خطر ابتلا به بیماری SS ارتباط منفی داشتند، به این معنی که سطوح بالاتر این مواد شیمیایی در خون با کاهش احتمال کوتاهی قد مرتبط بود. در مقابل، دو متابولیت دیگر به نام‌های “cyclo (leu-pro)” و “۳-هیدروکسی فنیل-۴” ارتباط مثبت نشان دادند، به این معنا که سطوح بالاتر آنها با افزایش خطر کوتاهی قد همراه بود.
نکته قابل توجه در مورد کافئین به عنوان یک متابولیت با اثر محافظتی در این مطالعه این است که محققان هشدار می‌دهند که آزمایشات انجام شده بر روی حیوانات حاکی از آن بوده است که مصرف کافئین ممکن است رشد استخوان را محدود کند. این یافته متناقض نشان می‌دهد که برای درک کامل نقش کافئین در رشد قد کودکان، به تحقیقات بیشتری نیاز است.
پنج متابولیت شناسایی شده در این مطالعه، در چهار مسیر متابولیک اصلی نقش دارند. این مسیرها شامل متابولیسم لیپیدها (چربی‌ها)، اسیدهای آمینه (بلوک‌های سازنده پروتئین‌ها)، پپتیدها (زنجیره‌های کوتاه اسیدهای آمینه) و “بیگانه‌زیست‌ها” (xenobiotics) است. بیگانه‌زیست‌ها ترکیباتی مانند مواد شیمیایی موجود در غذا یا محیط هستند که به طور طبیعی توسط بدن انسان تولید نمی‌شوند.
در مجموع، یافته‌های این تحقیق روابط سببی مهمی را بین متابولیت‌های خون، میکروبیوتای روده و خطر ابتلا به بیماری SS نشان می‌دهد. استفاده از روش‌های آماری مختلف در این مطالعه، نتایج سازگاری را به همراه داشت و هیچ‌گونه ناهمگنی یا علیت معکوسی قابل توجهی مشاهده نشد. با این حال، محققان اذعان دارند که وابستگی این مطالعه به داده‌های میکروبیوتای موجود، آنها را از نظر نوع و وضوح محدود می‌کند و اثرات خاص گونه‌های مختلف باکتریایی همچنان ناشناخته باقی می‌ماند. علاوه بر این، عدم بررسی زیرگروه‌های جمعیتی مختلف در این مطالعه، بینش محققان را در مورد چگونگی تغییر این اثرات در گروه‌های سنی، جنسیتی یا نژادی متفاوت محدود می‌کند. آنها بر لزوم انجام تحقیقات بیشتر برای درک این تفاوت‌های احتمالی تاکید دارند.
با این حال، یافته‌های این مطالعه گامی مهم در جهت درک بهتر عوامل زمینه‌ای کوتاهی قد در کودکان به شمار می‌رود و نشان می‌دهد که کنترل میکروبیوتای روده می‌تواند به عنوان یک رویکرد درمانی بالقوه در تشخیص بالینی و درمان بیماری SS در آینده مورد توجه قرار گیرد.
نتایج این پژوهش در مجله معتبر “Pediatric Research” به چاپ رسیده است.
