قاتل خاموش سرطان: دانشمندان راهی برای غیرفعال کردن تومورها بدون نیاز به کشتن سلول‌ها یافتند!
در تحولی که می‌تواند نحوه درمان سرطان را دگرگون کند، محققان در کره جنوبی موفق شده‌اند رفتار سلول‌های سرطانی را معکوس کرده و آنها را وادار به رفتار مشابه بافت‌های نرمال کنند، بدون اینکه نیازی به از بین بردن آنها باشد. این استراتژی که بر روی سرطان کولورکتال (روده بزرگ) آزمایش شده است، هدفش برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های بدخیم به جای نابود کردن آنها است.
این پژوهش توسط پروفسور کوانگ-هیون چو و تیمش در موسسه پیشرفته علوم و فناوری کره (KAIST) در شهر دائجون کره جنوبی انجام شده است. به جای حمله به تومورها با شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی، محققان راهی را برای هدایت سلول‌های سرطانی به سمت یک وضعیت تمایز یافته و سالم با استفاده از یک مدل محاسباتی به نام دوقلوی دیجیتال (Digital Twin) توسعه داده‌اند.
رویکردی متفاوت به سرطان
درمان‌های سنتی اغلب بر تکنیک‌های تهاجمی برای کشتن سلول‌های تومور متکی هستند که می‌تواند باعث آسیب به بافت‌های اطراف شده و عوارض جانبی ناتوان کننده‌ای داشته باشد. رویکرد جدید، که در مجله Advanced Science شرح داده شده است، به طور کامل از این مسیر اجتناب می‌کند. محققان سیستمی را معرفی کرده‌اند که شبکه‌های تنظیم ژن داخلی سلول‌های منفرد را مدل‌سازی می‌کند تا ترکیب خاصی از تنظیم‌کننده‌های ژنتیکی را که رفتار سلول را کنترل می‌کنند، شناسایی کند.
ایده اصلی پشت این تکنیک که بازگشت سرطان (Cancer Reversion) نامیده می‌شود، استفاده از این تنظیم‌کننده‌ها برای انتقال سلول‌ها از یک حالت تکثیری و تمایز نیافته به حالتی است که شبیه بافت طبیعی باشد. محققان نوشته‌اند: “مهار همزمان MYB، HDAC2 و FOXA2 (سه تنظیم‌کننده اصلی که در این مطالعه شناسایی شده‌اند) به شدت باعث تمایز به سلول‌های شبیه به حالت عادی می‌شود.”
دوقلوهای دیجیتال و شبکه‌های بولی
پایه و اساس این پژوهش یک چارچوب محاسباتی سفارشی به نام BENEIN (استنتاج و کنترل شبکه بولی – Boolean Network Inference and Control) است. با استفاده از داده‌های RNA تک سلولی از بافت سالم و سرطانی روده بزرگ، این مدل یک شبکه ژنی مبتنی بر منطق را بازسازی می‌کند. این مدل سوئیچ‌های مولکولی (گره‌های موجود در شبکه) را شناسایی می‌کند که تعیین می‌کنند یک سلول بدخیم شود یا پایدار بماند.
هنگامی که محققان BENEIN را بر روی داده‌های حاصل از ۴۲۵۲ سلول روده‌ای اعمال کردند، شبکه‌ای از ۵۲۲ ژن را بازسازی کردند و دریافتند که با مهار MYB، HDAC2 و FOXA2 می‌توانند الگوهای بیان ژن سلول‌های سرطانی را تغییر مسیر دهند. این تغییرات به صورت in silico شبیه‌سازی و سپس در رده‌های سلولی سرطان کولورکتال تولید شده در آزمایشگاه و در موش‌ها آزمایش شدند.
نتایج در پلتفرم‌های مختلف یکسان بود. سلول‌های سرطانی که با مهار سه‌گانه ژن درمان شده بودند، نه تنها از تکثیر سریع دست کشیدند، بلکه شروع به بیان همان نشانگرهای مولکولی کردند که در انتروسیت‌های سالم یافت می‌شوند، این سلول‌ها مسئول جذب مواد مغذی در روده هستند.
اعتبارسنجی در آزمایشگاه و در موش‌ها
در یک سری از آزمایش‌ها، تیم تحقیقاتی از سه رده مختلف سلولی سرطان کولورکتال انسانی استفاده کرد: HCT-116، HT-29 و CACO-2. نتایج نشان داد که رشد سلول‌ها پس از مهار سه گانه ژن به طور قابل توجهی کند می‌شود. این اثر قوی‌تر از مهار هر یک از ژن‌ها به تنهایی بود. علاوه بر این، هنگامی که سلول‌های اصلاح شده به موش‌های دارای نقص ایمنی تزریق شدند، رشد تومور در اندازه و وزن در مقایسه با گروه‌های کنترل به طور چشمگیری کاهش یافت.
این مطالعه همچنین پروفایل‌های بیان ژن از سلول‌های سرطانی درمان شده را با پروفایل‌های موجود در The Cancer Genome Atlas مقایسه کرد. آنها دریافتند که سلول‌های درمان شده دارای امضاهای رونویسی تقریباً یکسانی با بافت غیر توموری مجاور هستند. نشانگرهای پروتئینی مرتبط با سلول‌های سالم روده بزرگ، از جمله KRT20 و VDR، افزایش یافته بودند، در حالی که مسیرهای انکوژنیک مانند MYC و WNT سرکوب شده بودند.
فراتر از روده بزرگ
برای ارزیابی پتانسیل گسترده‌تر BENEIN، محققان این مدل را بر روی سایر سیستم‌های بیولوژیکی اعمال کردند. در رشد هیپوکامپوس موش، این سیستم با موفقیت اهداف تنظیمی را برای تمایز نورون‌های گرانولی شناسایی کرد. همچنین بر روی تکامل و فعال‌سازی سلول‌های T آزمایش شد، جایی که عملکرد بهتری نسبت به سایر ابزارهای شناخته شده مانند SCENIC و VIPER در شناسایی تنظیم‌کننده‌های کلیدی داشت.
اگرچه چالش‌هایی باقی مانده است (مانند تطبیق مدل برای انواع مختلف بافت و اطمینان از پایداری طولانی مدت سلول‌های بازگشته)، یافته‌ها نشان‌دهنده انحراف قابل توجهی از درمان‌های مرسوم سرطان است. محققان بر این باورند که اگر این نقاط کنترل ژنتیکی بتوانند از نظر بالینی مهار شوند، پیامدهای آن برای درمان سرطان می‌تواند بسیار گسترده باشد.
مطالعه کامل با عنوان “کنترل مسیرهای تمایز سلولی برای بازگشت سرطان” در تاریخ ۱۱ دسامبر ۲۰۲۴ (۲۱ آذر ۱۴۰۳) در مجله Advanced Science منتشر شد.
