سرطان، به عنوان یکی از پیچیده‌ترین و چالش‌برانگیزترین بیماری‌های عصر حاضر، همواره در کانون توجه محققان و پزشکان بوده است. در میان انواع مختلف سرطان، تومورهای مقاوم به درمان، به دلیل عدم پاسخ به روش‌های رایج، نگرانی‌های بسیاری را ایجاد می‌کنند. با این حال، پیشرفت‌های علمی در زمینه زیست‌شناسی سلولی و مولکولی، روزنه‌های امیدی را برای یافتن راهکارهای نوین در مبارزه با این بیماری گشوده است. اخیراً، دانشمندان موفق به کشف مکانیسم‌های جدیدی شده‌اند که می‌توانند در درمان سرطان‌های مقاوم به درمان مؤثر واقع شوند. این کشف، نقطه عطفی در عرصه پزشکی محسوب می‌شود و می‌تواند منجر به توسعه روش‌های درمانی کارآمدتر و کم‌عارضه‌تر برای بیماران مبتلا به سرطان شود. در این گزارش، به بررسی جزئیات این دستاورد علمی و پتانسیل‌های آن در آینده می‌پردازیم.
کشف کلید مبارزه با سرطان‌های مقاوم؛ پروتئین «RAD52» هدف جدید داروهای هوشمند!
محققان دانشگاه آیووا با یک دستاورد چشمگیر، پروتئین جدیدی را در سلول‌های انسان شناسایی کرده‌اند که می‌تواند به عنوان هدفی حیاتی برای تولید داروهای ضد سرطان با کارایی بالاتر عمل کند. این پروتئین که ساختاری دوحلقه‌ای و قرقره‌مانند دارد و با نام «RAD52» شناخته می‌شود، نقش کلیدی در محافظت از تکثیر دقیق دی‌ان‌ای در سلول‌های در حال تقسیم ایفا می‌کند.
در این پژوهش پیشگامانه، دانشمندان موفق به رمزگشایی از ساختار پیچیده پروتئین ترمیم‌کننده «RAD52» در تعامل با دی‌ان‌ای انسان شدند. این پروتئین به رشته‌های دی‌ان‌ای که در سلول‌های در حال تکثیر قرار دارند متصل شده و آن‌ها را تثبیت می‌کند. این کشف مهم، دیدگاه‌های تازه‌ای را در مورد ساختار و عملکرد مجموعه «RAD52-DNA» ارائه می‌دهد که می‌تواند مسیر را برای توسعه نسل جدیدی از داروهای هدفمند ضد سرطان هموار سازد.
دکتر «ماریا اسپایز» (Maria Spies)، متخصص بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی از کالج پزشکی کارو در دانشگاه آیووا و نویسنده ارشد این مطالعه، در این باره می‌گوید: پروتئین «RAD52» به دلیل نقش محوری‌اش در سلول‌های سرطانی با نقص در ترمیم دی‌ان‌ای، یک هدف دارویی بسیار جذاب برای درمان سرطان‌های چالش‌برانگیزی مانند سرطان پستان و تخمدان و برخی تومورهای مغزی به شمار می‌رود.
وی افزود: از آنجایی که این پروتئین برای سلول‌های سالم انسان ضروری نیست، اما برای بقای سلول‌های سرطانی که عملکرد ترمیم دی‌ان‌ای آن‌ها مختل شده است حیاتی است، به یک هدف ایده‌آل برای داروهای نوین ضد سرطان تبدیل شده است. سلول‌های سرطانی با نقص در مکانیسم‌های ترمیم دی‌ان‌ای، برای جبران مسیرهای آسیب‌دیده به پروتئین‌های جایگزین متکی هستند و همین امر، علی‌رغم آسیب مداوم به دی‌ان‌ای، امکان رشد و بقای سریع آن‌ها را فراهم می‌سازد. پروتئین «RAD52» یکی از همین پروتئین‌های پشتیبان کلیدی است. بنابراین، مولکول‌هایی که عملکرد «RAD52» را مهار می‌کنند، می‌توانند یک راهبرد درمانی مؤثر برای این دسته از سرطان‌ها ارائه دهند.
تحقیقات پیشین نشان داده است که مهارکننده‌های «RAD52» قادرند به طور انتخابی سلول‌های سرطانی را از بین ببرند و در عین حال، عوارض جانبی مرتبط با پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را به حداقل برسانند. این توانایی، مشابه عملکرد اولین داروهایی است که برای هدف قرار دادن سرطان‌هایی با کمبود پروتئین‌های «BRCA1/2» (شناخته شده با نام مهارکننده‌های PARP) به تایید رسیده‌اند و اکنون به طور گسترده در درمان بالینی مورد استفاده قرار می‌گیرند. به عنوان مثال، تقریباً ۱۵ درصد از بیمارانی که با داروی «اولاپاریب» (olaparib)، یک مهارکننده PARP، تحت درمان قرار گرفته‌اند، برای بیش از پنج سال بدون بازگشت بیماری باقی مانده‌اند.
دکتر اسپایز معتقد است: ما می‌توانیم با هدف قرار دادن پروتئین «RAD52» به تنهایی یا در ترکیب با مهارکننده‌های PARP، دامنه درمان‌های مؤثر مبارزه با سرطان را به طور قابل توجهی گسترش دهیم. با این حال، برای تولید داروهایی که به طور اختصاصی «RAD52» را در سلول‌های سرطانی مهار می‌کنند، ابتدا باید عملکرد این پروتئین را در سطوح مولکولی، ساختاری و سلولی به طور کامل درک کنیم.
این واقعیت که پروتئین «RAD52» در سلول‌های طبیعی انسان غیرضروری است، اما برای بقای سلول‌های سرطانی با ترمیم دی‌ان‌ای معیوب حیاتی است، هم یک مزیت بزرگ و هم یک چالش مهم در مسیر توسعه داروهای هدفمند به شمار می‌رود. مزیت آن این است که مهار این پروتئین احتمالاً می‌تواند سلول‌های سرطانی را با حداقل اثرات منفی بر سلول‌های سالم بیمار از بین ببرد. چالش اصلی نیز در تعیین دقیق عملکردها و ویژگی‌های کلیدی «RAD52» است که باید به عنوان اهداف دارویی مورد توجه قرار گیرند.
در این مطالعه جدید، دکتر اسپایز و همکارانش با همکاری دکتر «پیترو پیچیری» (Pietro Pichierri)، متخصص پزشکی مولکولی از رم، و دکتر «اشلی اسپایز» (Ashley Spies)، متخصص کشف دارو و درمان تجربی از دانشگاه آیووا، موفق به کسب اطلاعات ارزشمندی در مورد ساختار و عملکرد پروتئین «RAD52» شده‌اند. این یافته‌ها به آن‌ها کمک می‌کند تا روش‌های نوین و اختصاصی برای مهار این پروتئین در سلول‌های سرطانی طراحی کنند.
در تحقیقات پیشین، دکتر اسپایز و دکتر پیچیری دریافتند که پروتئین «RAD52» نقش مهمی در محافظت از ساختارهای حیاتی به نام «چنگال‌های همانندسازی دی‌ان‌ای» دارد. عملکرد نادرست این چنگال‌ها می‌تواند منجر به آسیب‌های ژنتیکی و در نهایت، مرگ سلول شود. کار آن‌ها نشان داد که این عملکرد جدید «RAD52» به بقای سلول‌های سرطانی کمک شایانی می‌کند.
در این مطالعه جدید، تیم دکتر اسپایز از تکنیک پیشرفته «میکروسکوپ الکترونی کرایوژنیک» (CryoEM) استفاده کرد تا نشان دهد که پروتئین‌های «RAD52» ساختاری قرقره‌ای شکل را تشکیل می‌دهند که از دو حلقه «RAD52» تشکیل شده است. هر یک از این حلقه‌ها حاوی ۱۱ نسخه از پروتئین است که هر سه بازوی «چنگال‌های همانندسازی دی‌ان‌ای» را درگیر کرده و از آن در برابر تخریب بیش از حد محافظت می‌کند.
محققان همچنین با استفاده از میکروسکوپ‌های تخصصی ساخته شده در آزمایشگاه دکتر اسپایز، توانستند تعاملات «RAD52-DNA» را در سطح تک‌مولکولی مورد بررسی قرار دهند و نشان دادند که محافظت از «چنگال‌های همانندسازی دی‌ان‌ای» از طریق فعل و انفعالات پویای این پروتئین انجام می‌شود.
دکتر اسپایز در این باره می‌گوید: با اینکه ساختار تک‌حلقه‌ای پروتئین «RAD52» قبلاً نیز مشاهده شده بود، این مطالعه برای اولین بار ساختار دوحلقه‌ای آن را در تعامل با دی‌ان‌ای نشان می‌دهد که عملکردی غیرمنتظره را به نمایش می‌گذارد.
وی افزود: این ساختار جدید، سرنخ‌های ارزشمندی را در مورد اینکه کدام بخش‌های مهم پروتئین می‌توانند به عنوان اهداف دارویی در آینده مورد توجه قرار گیرند، ارائه می‌کند.
در حال حاضر، تیم دکتر اسپایز مولکول‌های کوچکی را در اختیار دارد که به پروتئین «RAD52» متصل شده و عملکرد آن را مهار می‌کنند. با این حال، برای توسعه این مولکول‌ها به داروهای قابل آزمایش در محیط بالینی، نیاز به اصلاحات بیشتر به منظور افزایش کارایی و اختصاصیت آن‌ها وجود دارد.
نتایج کار ساختاری و بیوفیزیکی آزمایشگاه دکتر اسپایز با مطالعات محاسباتی انجام شده توسط دکتر اشلی اسپایز و همچنین تصویربرداری مبتنی بر سلول با وضوح فوق‌العاده توسط گروه دکتر پیچیری در رم تکمیل شده است. تلاش‌های مشترک این آزمایشگاه‌ها، اهمیت ساختار دوحلقه‌ای پروتئین «RAD52» را برای توانایی آن در عمل به عنوان یک محافظ کلیدی برای «چنگال‌های همانندسازی دی‌ان‌ای» و در نتیجه، بقای سلول‌های سرطانی نشان داد.
دکتر اسپایز در پایان ابراز امیدواری کرد: این کار، همراه با دانش ساختار و فعالیت پروتئین «RAD52» که در این مطالعه به دست آورده‌ایم، مسیر تحقیقات آتی را در مورد درک کامل فعالیت‌ها و تنظیمات این پروتئین مشخص می‌کند و اهداف جدیدی را برای مهار آن ارائه می‌دهد. ما امیدواریم که این اطلاعات به ما کمک کند تا مهارکننده‌های جدید و مؤثری برای این پروتئین ایجاد کنیم و از پتانسیل «RAD52» به عنوان یک هدف دارویی ارزشمند در مبارزه با سرطان بهره ببریم.
نتایج این مطالعه مهم در مجله معتبر Nature به چاپ رسیده است.